Resumen
Ensayos clínicos	Examen de biomarcadores/perfil de expresión génica	Conclusión importante
Cáncer de mama temprano
monarchE	Ki-67	Ki-67 es pronóstico, no predictivo. Las pacientes con valores altos y bajos de Ki-67 se benefician de abemaciclib + HT en comparación con HT sola.1
neoMONARCH	Ki-67, PIK3CA	Ki-67 no se asoció con la etapa de la enfermedad, la afectación basal de ganglios linfáticos, el grado tumoral, el tamaño del tumor o el estado de mutación de PIK3CA. La expresión de Ki-67 se recuperó en las pacientes que suspendieron el uso de abemaciclib.2,3
	Genes asociados al ciclo celular (FOXM1, E2F1, CCNE1, MKI67, TOPO2A, RRM2)	Los tumores resistentes al tratamiento con abemaciclib y anastrozol mostraron niveles elevados de genes asociados al ciclo celular en comparación con los tumores sensibles.4
	Pérdida de función de Rb, RB1	La firma de la expresión génica de la pérdida de función de Rb y los niveles de expresión génica de RB1 se asociaron con la sensibilidad a abemaciclib.4
	Genes relacionados con la inhibición del ciclo celular (organización del huso mitótico, respuesta al estrés de replicación, punto de control G2M, dianas E2F)	Es necesario realizar una administración continua de abemaciclib, ya que conduce a una detención prolongada del ciclo celular que da como resultado apoptosis y senescencia de las células tumorales. La regulación a la baja de los genes asociados con el ciclo celular es coherente con la actividad conocida de inhibición del ciclo celular de abemaciclib.5
Cáncer de mama metastásico o avanzado
MONARCH 3	PIK3CA, TP53, EGFR, FGFR1, NF1, MYC, CCND1, ESR1	Las pacientes tratadas con placebo más IANE que presentaban alteraciones genómicas del ADNtc basal tuvieron una mediana de PFS más breve en comparación con las pacientes sin alteraciones genómicas. Sin embargo, la incorporación de abemaciclib a IANE benefició a todos los subgrupos genéticos, independientemente de las alteraciones genéticas.6
MONARCH 2	PIK3CA, ESR1	La incorporación de abemaciclib a fulvestrant demostró una mejora de la PFS, independientemente del estado de los genes PIK3CA o ESR1. Sin embargo, la magnitud del beneficio fue superior en las pacientes que tenían tumores con mutaciones en PIK3CA/ESR1.7 Abemaciclib más fulvestrant demostró beneficio en PFS2, OS, TTC y CFS en pacientes con y sin mutaciones de PIK3CA/ESR1.8
MONARCH 1	Biomarcadores relacionados con la vía Rb, CDK4 y CDK6, ciclo celular y patogenia del cáncer de mama	Se observó inhibición de los genes de proliferación después de 14 días de tratamiento con abemaciclib, que se revirtió al suspender el tratamiento con el fármaco.9
nextMONARCH 1	ESR1, PIK3CA, TP53, FGFR1, GATA3, MYC	Las pacientes que tenían alteraciones genómicas detectables presentaron generalmente una mediana de PFS más breve en comparación con las pacientes sin mutaciones genómicas.10
MONARCH 3 y nextMONARCH 1	ESR1, TP53, EGFR, FGFR1, PDGFRA, BRCA1, RB1, MYC, AR, MET, PIK3CA	Las alteraciones genómicas adquiridas potencialmente asociadas con mecanismos emergentes de resistencia a abemaciclib solo o en combinación con IA pueden incluir alteraciones en RB1, MYC o AR, mientras que la adquisición de alteraciones en ESR1 fue menos frecuente en las pacientes tratadas con abemaciclib + IA en comparación con placebo + IA. Estos resultados proporcionan información sobre los mecanismos de resistencia a abemaciclib frente a HT.11

Abreviaturas: AR = receptor de andrógenos; BRCA1 = gen de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 1; CCND1 = ciclina D1; CCNE1 = ciclina E1; CFS = supervivencia sin quimioterapia; ctDNA = ADN tumoral circulante; E2F1 = factor de transcripción E2F 1; EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico; ESR1 = gen receptor de estrógenos; HT = hormonoterapia; FOXM1 = proteína de “caja de cabeza de tenedor“ M1; GATA3 = proteína de unión GATA 3; MET = protooncogén MET; MKI67 MYC = homólogo al oncogén viral v-myc de la mielocitomatosis aviar; NF1 = neurofibromatosis 1; IANE = inhibidor de la aromatasa no esteroideo; OS = supervivencia global; PDGFRA = receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas; PIK3CA = subunidad catalítica alfa de la fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinasa; PFS = supervivencia libre de progresión; RB1 = retinoblastoma 1; RRM2 = subunidad M2 de la ribonucleótido reductasa; TOPO2A = topoisomerasa II alfa de ADN; TP53 = gen de codificación de la proteína tumoral 53; TTC = tiempo transcurrido hasta la quimioterapia.

Cáncer de mama temprano

monarchE

monarchE es un ensayo abierto, aleatorizado, de fase III que compara el tratamiento adyuvante con abemaciclib 150 mg dos veces al día más hormonoterapia (HT) frente a HT sola durante 2 años en 5637 pacientes con cáncer de mama temprano (CMT), con receptor hormonal positivo (HR+), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-) y ganglios positivos con alto riesgo de recurrencia. Al final del tratamiento del estudio, los pacientes pasaron al seguimiento de HT dirigido por el médico durante un total de 5-10 años, según las indicaciones clínicas. En el análisis intermedio planificado previamente en junio de 2020, este ensayo basado en acontecimientos cumplió su objetivo principal de supervivencia libre de enfermedad invasiva (IDFS) superior cuando abemaciclib se combinó con HT en comparación con HT sola.12 El ensayo está activo, pero no se están reclutando pacientes.13

Métodos

La población de monarchE (N = 5637) constaba de dos cohortes. Como puede verse en la La población ITT de monarchE constaba de dos cohortes, la cohorte 1 fue la mayor, con el 91 % (n = 5120) de la población con intención de tratar (ITT), e incluyó a pacientes con tumores que presentaban características clinicopatológicas de alto riesgo. La cohorte 2 (n = 517), que comprendía el 9 % de la población ITT, incluyó a pacientes con tumores con Ki-67 alto (Ki-67 ≥20 %) y características clinicopatológicas de menor riesgo.14,15

La población ITT de monarchE constaba de dos cohortes14,15

Tratamiento: comparar abemaciclib en combinación con HT y HT sola durante los 2 años de duración del tratamiento del estudio en pacientes con cáncer de mama HR+, HER2- con alto riesgo de recurrencia temprana.14

Objetivo principal: IDFS en el grupo de abemaciclib + HT frente a HT sola, utilizando definiciones estandarizadas para las variables de eficacia en los criterios de los ensayos de cáncer de mama adyuvante (STEEP).14

Objetivos secundarios: IDFS en la población con Ki-67 alto (≥20 %), supervivencia sin recidiva distante (DRFS), supervivencia global (OS), seguridad, resultados notificados por el paciente y farmacocinética.14

Resultados

Resultados de IDFS en función de los niveles de Ki-67 en el análisis del PO (corte de datos: 8 de julio de 2020; mediana de seguimiento: 19,1 meses)

En la población ITT con Ki-67 alto, se observó un beneficio estadísticamente significativo del tratamiento con abemaciclib + HT que dio lugar a una reducción del 30,9 % del riesgo de desarrollar un acontecimiento de IDFS (cociente de riesgos [HR] = 0,691; IC del 95 %: 0,519-0,920) y a una diferencia absoluta del 4,5 % en la tasa de IDFS a 2 años entre grupos, como se muestra en la Resultados de eficacia en las poblaciones de Ki-67 de monarchE en el análisis de PO.15,16

Los resultados adicionales de eficacia para IDFS en el PO, que se resumen en la Resultados de eficacia en las poblaciones de Ki-67 de monarchE en el análisis de PO, incluyen:

análisis cerrado previamente especificado de la población ITT con Ki-67 alto;
análisis cerrado previamente especificado de la cohorte 1 con Ki-67 alto; y
análisis exploratorio previamente especificado de la cohorte 1 con Ki-67 bajo.15,16

Resultados de eficacia en las poblaciones de Ki-67 de monarchE en el análisis de PO15,16
Población	Grupo de tratamiento	Pacientes, N	Acontecimientos, n	Tasas de IDFS a 2 años (%, IC del 95 %)	Diferencia de IDFS absoluta, %	HR (IC del 95 %; valor p)
ITT Ki-67 alto	Abemaciclib + HT HT sola	1262 1236	82 115	91,6 (89,4, 93,4) 87,1 (84,3, 89,5)	4,5	0,691 (0,519, 0,920; 0,0111)
Cohorte 1 con Ki-67 alto	Abemaciclib + HT HT sola	1017 986	71 106	91,3 (88,9, 93,2) 86,1 (83,1, 88,7)	5,2	0,643 (0,475, 0,872; 0,0042)
Cohorte 1 con Ki-67 alto	Abemaciclib + HT HT sola	1017 986	71 106	91,3 (88,9, 93,2) 86,1 (83,1, 88,7)	5,2	0,643 (0,475, 0,872; 0,0042)
Cohorte 1 con Ki-67 bajo	Abemaciclib + HT HT sola	946 968	43 63	94,7 (92,8, 96,1) 92,0 (89,7, 93,9)	2,7	0,685 (0,462; 1,017; 0,0591)

Abreviaturas: HT = hormonoterapia; IDFS = supervivencia libre de enfermedad invasiva; HR = cociente de riesgos; ITT = intención de tratar; PO = resultado principal.

En el análisis de PO, se encontró que Ki-67 era un marcador de pronóstico cuando se combina con características de alto riesgo y se refleja en la tasa de IDFS al cabo de 2 años, como se ve en la Resultados de eficacia en las poblaciones de Ki-67 de monarchE en el análisis de PO, para el grupo de HT sola de la cohorte 1 con Ki-67 alto (86,1 %) y la cohorte 1 con Ki-67 bajo (92,0 %).15

Se observó un beneficio de IDFS en los pacientes de la cohorte 1 independientemente de los niveles de Ki-67 en el análisis de PO; se ilustra en la Poblaciones de la cohorte 1 en monarchE en el análisis de PO y la Resultados de eficacia en las poblaciones de Ki-67 de monarchE en el análisis de PO. Por lo tanto, el biomarcador Ki-67 no es predictivo de la respuesta al tratamiento.15

Poblaciones de la cohorte 1 en monarchE en el análisis de PO17

En la cohorte 1 con Ki-67 bajo, el beneficio de IDFS correspondió a una reducción del 31,5 % del riesgo de acontecimiento de IDFS (HR = 0,685; IC del 95 %: 0,462-1,017) y a una diferencia absoluta del 2,7 % entre grupos.15

Resultados de IDFS en función de los niveles de Ki-67 en el análisis del AFU1 (corte de datos: 1 de abril de 2021; mediana de seguimiento: 27,1 meses)

En el análisis de AFU1, el beneficio de IDFS del tratamiento con abemaciclib + HT se mantuvo en la población ITT con Ki-67 alto, como se muestra en la IDFS en la población ITT con valores altos de Ki-67 en el análisis del AFU1.1,18

IDFS en la población ITT con valores altos de Ki-67 en el análisis del AFU11,18

Este beneficio de IDFS también se mantuvo en las poblaciones con valores altos y con valores bajos de Ki-67 de la cohorte 1, como se muestra en la Ki-67 como marcador pronóstico de la cohorte 1 en el análisis del AFU1.1,18

Ki-67 como marcador pronóstico de la cohorte 1 en el análisis del AFU11,18

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