¿Atraviesa Verzenios® (abemaciclib) la barrera hematoencefálica?

Abemaciclib atraviesa la barrera hematoencefálica y muestra actividad antitumoral, según datos preclínicos y clínicos.

Datos de la cohorte quirúrgica del ensayo clínico de fase 2 de abemaciclib en pacientes con metástasis cerebrales secundarias a cáncer de mama HR+ (estudio JPBO)

Puede encontrar una descripción general del diseño del estudio JPBO en Descripción general del diseño del estudio JPBO.

En la cohorte quirúrgica del estudio JPBO, evaluamos las concentraciones de abemaciclib y sus metabolitos en:

plasma,
líquido cefalorraquídeo (LCR) y
tejido cerebral resecado.

Nueve pacientes con resección quirúrgica planificada de metástasis cerebral (MC) secundaria a cáncer de mama metastásico HR+ (HER2+ o HER2-) o cáncer de pulmón no microcítico tomaron 200 mg de abemaciclib dos veces al día de 5 a 14 días antes de la resección del tumor. Entre 15 y 21 días después de la cirugía reanudaron el tratamiento con abemaciclib y permanecieron en el estudio hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se cumplieron otros criterios para la suspensión.1

Encontramos concentraciones relevantes de abemaciclib y sus metabolitos activos M2 y M20 en el tejido de la metástasis cerebral y en el LCR de todos los pacientes.

Las concentraciones de analitos activos totales libres de abemaciclib en la metástasis cerebral fueron 96 y 19 veces superiores a los valores de IC₅₀ in vitro para CDK4 y CDK6, respectivamente. Esto está por encima de las concentraciones terapéuticas necesarias para la inhibición de CDK4 y CDK6 en el tejido de la metástasis cerebral.1,2

Los resultados indican que abemaciclib y sus metabolitos atraviesan la barrera hematoencefálica.

El promedio del cociente de concentración de abemaciclib libre entre tejido de metástasis cerebral y plasma fue de 6.1

Las exposiciones en plasma y LCR alcanzadas en estado estacionario fueron coherentes con las asociadas con reducciones en la proteína del retinoblastoma y la detención G1 de la topoisomerasa II alfa del ADN en modelos de xenoinjerto.1,3,4

Datos del ensayo clínico de fase I y datos preclínicos

Abemaciclib se detectó en el LCR de pacientes en concentraciones que se aproximaban a las del fármaco libre en plasma. Dos pacientes con glioblastoma lograron prolongar la supervivencia libre de progresión.4

En un modelo ortotópico de glioma en rata, se observó un aumento en la mediana de supervivencia relacionado con la dosis tras el tratamiento con abemaciclib. Abemaciclib con temozolomida mejoró la supervivencia en comparación con los tratamientos en monoterapia.3,5

Descripción general del diseño del estudio JPBO

Abemaciclib se estudió en un ensayo de fase 2, con el método de Simon en 2 etapas, en pacientes con metástasis cerebrales secundarias a cáncer de mama HR+, cáncer de pulmón no microcítico o melanoma.1,6,7 El diseño del estudio para las etapas 1 y 2 incluyó cohortes específicas de tumores similares , aunque se organizaron de manera distinta. El diseño más reciente del estudio se presenta en la Diseño del estudio JPBO. El diseño anterior del estudio se presenta en la Diseño anterior del estudio JPBO.

Referencias bibliográficas

1Tolaney SM, Sahebjam S, Le Rhun E, et al. A phase II study of abemaciclib in patients with brain metastases secondary to hormone receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2020;26(20):5310-5319. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-1764

2Tate SC, Sykes AK, Kulanthaivel P, et al. A population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of abemaciclib in a phase I clinical trial in cancer patients. Clin Pharmacokinet. 2018;57(3):335-344. http://dx.doi.org/10.1007/s40262-017-0559-8

3Raub TJ, Wishart GN, Kulanthaivel P, et al. Brain exposure of two selective dual CDK4 and CDK6 inhibitors and the antitumor activity of CDK4 and CDK6 inhibition in combination with temozolomide in an intracranial glioblastoma xenograft. Drug Metab Dispos. 2015;43(9):1360-1371. http://dx.doi.org/10.1124/dmd.114.062745

4Patnaik A, Rosen LS, Tolaney SM, et al. Efficacy and safety of abemaciclib, an inhibitor of CDK4 and CDK6, for patients with breast cancer, non–small cell lung cancer, and other solid tumors. Cancer Discov. 2016;6(7):740-753. https://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0095

5Sanchez-Martinez C, Gelbert LM, Shannon H, et al. LY2835219, a potent oral inhibitor of the cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) that crosses the blood-brain barrier and demonstrates in vivo activity against intracranial human brain tumor xenografts [abstract]. Mol Cancer Ther. 2011;10(suppl 11):B234. AACR-NCI-EORTC International Conference abstract B234. http://dx.doi.org/10.1158/1535-7163.targ-11-b234

6Tolaney SM, Lin NU, Thornton D, et al. Abemaciclib for the treatment of brain metastases secondary to hormone receptor positive (HR+), HER2 negative breast cancer. Poster presented at: 53rd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO); June 2-6, 2017; Chicago, IL. Accessed December 3, 2020. https://meetinglibrary.asco.org/record/144812/poster

7A study of abemaciclib (LY2835219) in participants with breast cancer, non-small cell lung cancer, or melanoma that has spread to the brain. ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT02308020. Updated December 19, 2019. Accessed September 7, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02308020

8Sahebjam S, Le Rhun E, Kulanthaivel P, et al. Assessment of concentrations of abemaciclib and its major active metabolites in plasma, CSF, and brain tumor tissue in patients with brain metastases secondary to hormone receptor positive (HR+) breast cancer. Poster presented at: 52nd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO); June 3-7, 2016; Chicago, IL. Accessed December 3, 2020. https://meetinglibrary.asco.org/record/125505/poster

Está accediendo a contenido restringido.

¿Atraviesa Verzenios® (abemaciclib) la barrera hematoencefálica?