ES_cFAQ_SEL125_RET_ACTIONABLE_ALTERATIONS

cFAQ

ES_cFAQ_SEL125_RET_ACTIONABLE_ALTERATIONS

**Alteraciones en RET en tumores sólidos procesables con selpercatinib**

Las mutaciones somáticas o de la línea germinal en RET son el principal impulsor del cáncer en el cáncer medular de tiroides (CMT). Selpercatinib es una opción de tratamiento adecuada para los tumores con fusión en RET y el CMT con mutación en RET.

Los 2 mecanismos principales involucrados en el reordenamiento durante la transfección (alteración en RET) son:

reordenamientos cromosómicos (fusiones) que fusionen el dominio de la quinasa de RET con un dominio de dimerización de la proteína asociada, produciendo proteínas híbridas con actividad independiente del ligando; o bien
mutaciones puntuales que activen directa o indirectamente el receptor tirosina quinasa de RET.1

Las fusiones con ganancia de función a menudo se encuentran en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y papilar. Las mutaciones puntuales activadoras se encuentran más en el cáncer medular de tiroides (CMT) y en la neoplasia endócrina múltiple 2 (NEM2).2

Para ser considerada una fusión de RET activadora, por lo general, los reordenamientos cromosómicos involucran el brazo largo del cromosoma 10, lo que resulta en la fusión de la región codificante del dominio quinasa 3ʹ de RET a varios genes asociados heterólogos 5ʹ de fase anterior.1,2

Si se identifica un agente de fusión nuevo o poco común mediante análisis de ADN, la validación funcional mediante un ensayo de ARN puede añadir valor para la detección e interpretación precisas de fusiones poco comunes.3,4

**Mutaciones en RET procesables**

Sobre la base de los conocimientos actuales, solo las mutaciones en RET del CMT son procesables con selpercatinib. Las mutaciones pueden existir en otros tumores, pero se cree que solo impulsan el CMT. Por lo tanto, selpercatinib solo es adecuado para el tratamiento del CMT.1

Las mutaciones en RET somáticas también se han identificado en otros tumores malignos, entre los que se incluyen:

carcinoma anaplásico de tiroides (4,3 %)
melanoma (6,6 %)
melanoma desmoplásico (20 %)
carcinoma cutáneo de células escamosas (10 %); y
cáncer colorrectal (3,6 %-6,9 %).2

Las mutaciones en RET somáticas identificadas en el paraganglioma, el cáncer de mama y el carcinoma urotelial de uréter parecen ser mutaciones pasajeras y, por lo tanto, no son el objetivo a tratar.2

La Mutaciones en RET permitidas según el protocolo LIBRETTO-001 presenta mutaciones en RET permitidas según el protocolo LIBRETTO-001.

**Mutaciones en *RET* permitidas según el protocolo LIBRETTO-001**5
Mutación	en RET en exones
5	V292M, G321R
8	A510V, E511K, C515S, C531R, G533C
10	V591I, R600Q, K603E/Q, Y606C, C609F/G/R/S/W/Y, C611F/G/R/S/W/Y, C618F/G/R/S/W/Y, C620F/G/R/S/W/Y
11	C630R/Y, D631Y, E632K, C634F/G/R/S/W/Y, S649L, K666E/M
13	E768D, R770Q, N777S, V778I, Q781R, L790F, Y791F/N
14	V804L, V804M, Y806C, E819K, R833C, R844Q, R866W, M848T
15	L881V, A883F/S/T/V, R886W, S891A, S904F
16	S904C/F, G911D, R912P, M918T, E921K, S922P, T930M
Complejo	D631del, E632-L633del, D898-E901del, E632-A639>HR

Abreviatura: RET = reordenamiento durante la transfección.

Mutaciones en RET en LIBRETTO-001

La Frecuencia de alteraciones en RET en la cohorte de cáncer de tiroides de LIBRETTO-001 presenta frecuencia de alteraciones en RET informadas en LIBRETTO-001.

**Frecuencia de alteraciones en *RET* en la cohorte de cáncer de tiroides de LIBRETTO-0016**
Alteración en RET, %	Cáncer medular de tiroides
Alteración en RET, %	Tratamiento previo con vande o cabo (n=55)	Sin tratamiento previo con vande y cabo (n=88)
M918T	60	56
CCDC6	0	0
NCOA4	0	0
Cisteína extracelulara	13	23
V804M/L	9	7
Otrosb	18	15

Abreviaturas: cabo = cabozantinib; CCDC6 = dominio en espiral con 6; NCOA4 = coactivador 4 de receptor nuclear; RET = reordenamiento durante la transfección; CT = cáncer de tiroides; vande = vandetanib.

aMutación de cisteína extracelular definida como mutación que incluye al menos uno de los siguientes residuos de cisteína: 609, 611, 618, 620, 630 y 634.

bPara el cáncer medular de tiroides sin tratamiento previo y el cáncer de tiroides con fusión en RET positiva, otros incluyen: D631-L633delinsE, E632-L633del, A883F, D631-L633delinsV, L790F, D898-E901del, D898_E901del + D903_S904delinsEP, K666N, T636-V637insCRT, D378-G385delinsE.

**Fusiones en RET en LIBRETTO-001**

Cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de tiroides

En LIBRETTO-001, la mayoría de las fusiones en RET se informaron en pacientes con CPNM y cáncer de tiroides (Fusiones en RET en pacientes con CPNM y cáncer de tiroides en LIBRETTO-001 ).

**Fusiones en *RET* en pacientes con CPNM y cáncer de tiroides en LIBRETTO-0016,7**
Alteración en RET, %	Cáncer de pulmón no microcítico7		Cáncer de tiroides (N=19)a 6
Alteración en RET, %	Quimioterapia previa basada en platino (N=247)	Sin tratamiento previo (N=69)	Cáncer de tiroides (N=19)a 6
KIF5B	62	70	0
CCDC6	22	15	47
NCOA4	2	1	32
Otrosb	15	15	21

Abreviaturas: CCDC6 = dominio en espiral con 6; ERC1 = que interactúa con ELKS/RAB6/miembro 1 de la familia CAST; KIF5B = miembro de la familia de la quinesina 5B; KTN 1 = katanina 1; NCOA4 = coactivador 4 del receptor nuclear; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; RET = reordenamiento durante la transfección; RUFY = dominio RUN y FYVE con contenido.

aEl cáncer de tiroides incluye papilar, poco diferenciado, célula de Hürthle y cáncer anaplásico.

bPara el cáncer de tiroides con fusión en RET positiva, otros incluyen CCDC186-RET, ERC1-RET, KTN1-RET y RUFY3-RET.

Tumores sólidos distintos de pulmón y tiroides en LIBRETTO-001

En LIBRETTO-001, 45 pacientes con tumores sólidos con fusión en RET distintos de los de pulmón y tiroides se trataron con selpercatinib.8 Los diagnósticos primarios de cáncer fueron

adenocarcinoma de páncreas (n=12)
colorrectal (n=10)
salival (n=4)
sarcoma de tejido blando y primario desconocido (n=3 cada uno)
mama, carcinoma de piel, colangiocarcinoma y xantogranuloma (n=2 cada uno), y
carcinoide (bronquial), ovárico, carcinosarcoma pulmonar, neuroendocrino rectal e intestino delgado (n=1 cada uno).8

**Fusiones en RET en tumores sólidos avanzados**

Actualmente hay más de 60 agentes de fusión descritos para RET y la fusión con un agente puede producirse en varios puntos de ruptura posibles.9 En el CPNM, se han identificado 48 agentes nuevos.10

Se analizaron las características genómicas de 891 pacientes con tumores sólidos avanzados. En conjunto, KIF5B, NCOA4 y CCDC6 compusieron el 87 % de las fusiones en el CPNM y el 69 % en otros tumores sólidos.9 Además de KIF5B, CCDC6 y NCOA4, se identificaron otros 61 agentes de fusión en RET. Las fusiones que se produjeron con más frecuencia (al menos 5 casos) después de KIF5B,NCOA4 y CCDC6 fueron

ERC1-RET
TRIM24-RET
TRIM33-RET
CSGALNACT2-RET
KIAA1468-RET y
KIAA1217-RET.9

**Fusiones en RET en el cáncer medular de tiroides**

Aunque la mayoría de las alteraciones en RET en el CMT se identifican como mutaciones en RET, Parimi et al (2023) identificaron un paciente con CMT con fusión en RET.9 Los datos sobre las fusiones en RET en el CMT son escasos.

Amplificación de RET

Los datos clínicos sobre pacientes con amplificaciones de RET (sin alteración en RET) son escasos. No existen datos sobre el mejor modo de medir las amplificaciones de RET ni sobre lo que se considera un resultado positivo de amplificación o sobreexpresión.

La frecuencia de amplificación de RET sin mutaciones (definida como ≥6 copias) sin reordenamientos o mutaciones activadoras en RET se evaluó en pacientes con varios tumores que habían sido evaluados mediante secuenciación de nueva generación. También se analizó una cohorte de validación. La frecuencia de la amplificación de RET en el CPNM fue pequeña con un 0,08 % (28/34 463) identificado en la cohorte de la institución y un 0,13 % (15/11 622) en la cohorte de validación.11

En este análisis se destacó un hombre de 69 años con CPNM en estadio III no resecable. Se trató con quimiorradiación y durvalumab, y experimentó enfermedad recidiva de la enfermedad. Sus muestras de biopsia mostraron un alto nivel de amplificación de RET sin otras mutaciones impulsoras o alteraciones en RET. Recibió selpercatinib y presentó una respuesta parcial que incluyó una disminución de la carga tumoral sistémica e intracraneal.11

Un estudio de caso publicado recientemente analizó a un paciente con glioblastoma con una amplificación de RET. Un hombre de 48 años se sometió a resección total de 2 lesiones con realce de borde en el lóbulo temporal izquierdo. El estudio patológico reveló un glioblastoma con promotor de O6-metilguanina-‐ADN-metiltransferasano sin metilación y no se detectaron mutaciones de isocitrato deshidrogenasas. Se detectaron mutación del aceptor de empalme del exón 10 de ATM, amplificación de CDK4, amplificación de MDM2 y amplificación de RET mediante secuenciación de nueva generación.12

El paciente recibió radioterapia y temozolomida, seguida de olaparib con temozolomida adyuvante. También recibió terapia de campos alternos para el tratamiento de tumores. Después de 4 ciclos de olaparib/temozolomida, se interrumpió el tratamiento debido a la evolución de la enfermedad, que incluyó el empeoramiento de los signos y síntomas neurológicos y la necesidad continua de esteroides.12

El paciente comenzó con selpercatinib 160 mg dos veces al día. Después de 6 semanas de tratamiento, la actividad de crisis se había resuelto y la imagen por resonancia magnética (RMN) mostró una resolución casi completa de la enfermedad mejorada con gadolinio y una reducción significativa del efecto de masa y del edema vasogénico. Después de 12 semanas de tratamiento, una RMN no mostró signos de enfermedad nueva, pero se suspendió selpercatinib por el aumento de las enzimas hepáticas relacionado con el tratamiento. Se reinició selpercatinib, que se ajustó a la dosis completa, y se registró una respuesta parcial mediante RMN. Al cabo de 8 meses del tratamiento con selpercatinib, se repitió una RMN que mostró una evolución de la enfermedad inequívoca. Se interrumpió el tratamiento con selpercatinib y se inició la siguiente línea de tratamiento.12

Mutaciones simultáneas en LIBRETTO-001

En las cohortes 1 y 2 de la fase 2, se excluyeron los pacientes que presentaban un impulsor oncogénico conocido adicional.13Por lo tanto, disponemos de datos limitados sobre la respuesta a selpercatinib en pacientes con alteraciones del impulsor coexistentes en el momento del diagnóstico.

Alteraciones en RET como mecanismo de resistencia

Osimertinib es un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de tercera generación que ha sido aprobado como tratamiento de primera línea para pacientes con CPNM avanzado con mutación de EGFR. Las fusiones en RET más comunes que se identificaron en el mecanismo de resistencia de osimertinib fueron CCDC6-RET y NCOA4-RET.14,15

La Fusiones en RET como mecanismo de resistencia a la TKI del EGFR proporciona fusiones en RET como mecanismo de resistencia a la TKI del EGFR.

Fusiones en *RET* como mecanismo de resistencia a la TKI del *EGFR*14-20
CCDC6-RET	NCOA4-RET
KIF5B-RET	MYH9-RET
TRIM24-RET	RUFY2-RET
CCDC123-RET	GPRC6A-RET
TLN1-RET	TRIM33-RET
ERC1-RET	NA

Abreviaturas: CCDC6 = dominio en espiral con 6; CCDC123 = dominio en espiral con 123; ERC1 = que interactúa con ELKS/RAB6/miembro 1 de la familia CAST; GPRC6A = receptor acoplado a proteína G, clase C, grupo 6, miembro A; KIF5B = miembro de la familia de la quinesina 5B; NA = no aplicable; NCOA4 = coactivador 4 del receptor nuclear; MYH9 = cadena pesada de miosina 9; RET = reordenamiento durante la transfección; RUFY2 = dominio RUN y FYVE que contiene 2; TLN1 = talín 1; TRIM24 = motivo tripartito 24; TRIM33 = motivo tripartito 33.

Las fusiones en RET también pueden producirse como mecanismo de resistencia a otros tratamientos dirigidos (por ejemplo, inhibidores de ALK y KRAS^G12C ).21,22

En un estudio reciente, 14 pacientes de un ensayo clínico de acceso ampliado (NCT03906331) y programas de uso compasivo de un solo paciente con mutación de EGFR y cánceres de pulmón con fusión en RET positiva que experimentaron evolución previa con osimertinib, recibieron osimertinib y selpercatinib. Los resultados mostraron un beneficio clínico con una

tasa de respuesta del 50 % (IC del 95 %, 25 %-75 %, n=12)
tasa de control de la enfermedad del 83 % (IC del 95 %, 55 %-95 %), y
mediana de la duración del tratamiento de 7,9 meses (intervalo 0,8-25+).23

En curso Estudios de selpercatinib en tumores con alteración en RET

LIBRETTO-531

LIBRETTO-531 es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto, de fase 3 que compara selpercatinib con cabozantinib o vandetanib, a elección del médico, en pacientes con CMT con mutación en RET, localmente avanzado y/o metastásico y no tratado anteriormente con un inhibidor de la quinasa (NCT04211337). El estudio LIBRETTO-531 se encuentra actualmente activo y en la fase de reclutamiento de pacientes.24,25

El criterio principal de valoración es la supervivencia libre de progresión (PFS) según la revisión centralizada independiente ciega (BICR).24

Los criterios de valoración secundarios clave son los siguientes:

supervivencia libre de fracaso bioquímico (TFFS) confirmada por la BICR
TFFS confirmada por el investigador
PFS confirmada por el investigador
tasa de respuesta global (ORR) confirmada por el investigador y por la BICR
duración de la respuesta (DOR) confirmada por el investigador y la BICR
supervivencia global (OS); y
progresión después de la siguiente línea de tratamiento confirmada por el investigador.24

La fecha estimada de finalización primaria es mayo de 2024, con una estimación finalizada del estudio de noviembre de 2026.25

LIBRETTO-431

LIBRETTO-431 es un ensayo global, abierto, aleatorizado y controlado de fase 3 que compara selpercatinib con un tratamiento basado en platino y pemetrexed, con o sin pembrolizumab, como tratamiento inicial en pacientes con CPNM no escamoso con fusión en RET positiva, localmente avanzado o metastásico. (NCT04194944). El estudio LIBRETTO-431 se encuentra actualmente en la fase de reclutamiento de pacientes.26-28

El criterio principal de valoración es la PFS confirmada por la revisión central independiente ciega (BICR) con pembrolizumab y con o sin pembrolizumab.26-28

Los criterios de valoración secundarios clave son los siguientes:

las tasas de control de la enfermedad confirmadas por la BICR con y sin pembrolizumab
PFS2 con o sin pembrolizumab
ORR confirmada por la BICR con pembrolizumab y ORR confirmada por la BICR con o sin pembrolizumab
DOR confirmada por la BICR con pembrolizumab y DOR confirmada por la BICR con o sin pembrolizumab
OS con pembrolizumab y OS con o sin pembrolizumab
ORR intracraneal y DOR confirmada por la BICR
tiempo hasta el deterioro de los síntomas pulmonares con pembrolizumab, y con o sin pembrolizumab, y
concordancia de los resultados de RET de los laboratorios local y central.26-28

La fecha estimada de finalización primaria es diciembre de 2024, con una estimación finalizada del estudio de julio de 2027.26

LIBRETTO-001

El ensayo clínico LIBRETTO-001 de fase 1/2, multicéntrico, abierto y de un solo grupo (NCT03157128), evaluó la eficacia de selpercatinib en pacientes con CPNM avanzado con fusión en RET positiva, CMT con mutación en RET, cáncer de tiroides con fusión en RET positiva y tumores con fusión en RET positiva distintos de tumores de pulmón o tiroides.5,29-31

La fase 1 del estudio estableció la dosis máxima tolerada/dosis recomendada de la fase 2 de 160 mg dos veces al día.6,32

En la fase 2 se incluyó a los pacientes en 1 de 6 cohortes según el tipo de tumor, la alteración en RET y los tratamientos previos.5

El criterio principal de valoración de la parte de ampliación de dosis de la fase 2 del estudio es la ORR según lo determinado por una revisión centralizada independiente y ciega de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1. Los criterios de valoración secundarios clave de la fase 2 del estudio son los siguientes:

DOR
ORR de sistema nervioso central (SNC);
DOR SNC
PFS
OS
farmacocinética, y
seguridad.5,29-31

La fecha estimada de finalización primaria es el 21 de marzo de 2024, con una estimación finalizada del estudio del 1 de septiembre de 2024.31

Referencias

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3Li W, Guo L, Liu Y, Dong L, et al. Potential unreliability of uncommon ALK, ROS1, and RET genomic breakpoints in predicting the efficacy of targeted therapy in NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(3):404-418. https://doi.org//10.1016/j.jtho.2020.10.156

4Xiang C, Guo L, Zhao R, et al. Identification and validation of noncanonical RET fusions in non-small-cell lung cancer through DNA and RNA sequencing. J Mol Diagn. 2022;24(4):374-385. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2021.12.004

5Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653

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8Subbiah V, Wolf J, Konda B, et al. Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1261-1273. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00541-1

9Parimi V, Tolba K, Danziger N, et al. Genomic landscape of 891 RET fusions detected across diverse solid tumor types. NPJ Precis Oncol. 2023;7(1):10. https://doi.org/10.1038/s41698-023-00347-2

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12Czech C, Chen A, Morgan KP, et al. Response to selpercatinib in a patient with recurrent glioblastoma and RET amplification. JNCCN. 2022;20(9):966-971. https://doi.org/10.6004/jnccn.2022.7030

13A study of selpercatinib (LOXO-292) in participants with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated May 15, 2023. Accessed June 2, 2023. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128

14Piper-Vallillo AJ, Sequist LV, Piotrowska Z. Emerging treatment paradigms for EGFR-mutant lung cancers progressing on osimertinib: a review. J Clin Oncol. 2020;38(25):2926-2936. https://doi.org/10.1200/JCO.19.03123

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25A study of selpercatinib (LY3527723) in participants with RET-mutant medullary thyroid cancer (LIBRETTO-531). ClinicalTrials.gov identifier: NCT04211337. Updated May 24, 2023. Accessed June 5, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04211337

26A study of selpercatinib (LY3527723) in participants with advanced or metastatic RET fusion-positive non-small cell lung cancer (LIBRETTO-431). ClinicalTrials.gov identifier: NCT04194944. Updated June 13, 2023. Accessed July 10, 2023. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04194944

27Solomon BJ, Zhou CC, Drilon A, et al. Phase III study of selpercatinib versus chemotherapy ± pembrolizumab in untreated RET positive non-small-cell lung cancer. Future Oncol. 2021;17(7):763-773. https://doi.org/10.2217/fon-2020-0935

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29Retsevmo [Ficha Técnica]. Eli Lilly Nederland B.V., Países Bajos.

30Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651

31A study of selpercatinib (LOXO-292) in participants with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated May 15, 2023. Accessed June 5, 2023. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128

32Goto K, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Selpercatinib (LOXO-292) in patients with RET-fusion+ non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2020;38(15 suppl):3584. American Society of Clinical Oncology abstract 3584. https://doi.org/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3584

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¿Qué alteraciones en RET tratables con Retsevmo® (selpercatinib) se han identificado?