Información recogida en la ficha técnica

El uso de agonistas del receptor de GLP-1 se ha asociado con riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. En ensayos clínicos, se ha notificado pancreatitis aguda en asociación con dulaglutida.¹

Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Ante la sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con dulaglutida. Si se confirma pancreatitis, no se debe reanudar el tratamiento con dulaglutida. En ausencia de otros signos y síntomas de pancreatitis aguda, las elevaciones de enzimas pancreáticas por sí solas no son predictivas de pancreatitis aguda.¹

La incidencia de pancreatitis aguda en ensayos de registro fase 2 y 3 fue de 0,07 % para dulaglutida comparada con 0,14 % para placebo y 0,19 % para comparadores con o sin tratamiento antidiabético de base añadido. También se han notificado pancreatitis aguda y pancreatitis en el entorno post-comercialización.¹

Información detallada

Dulaglutida no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis, por lo que en estos pacientes debe considerarse la posibilidad de administrar otros antihiperglucemiantes.²

Tras el inicio del tratamiento con dulaglutida, debe observarse exhaustivamente a los pacientes para identificar cualquier signo o síntoma de pancreatitis, incluida la presencia de dolor abdominal grave y persistente.²

Si tras el inicio del tratamiento con dulaglutida se sospecha la presencia de pancreatitis, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente. Si se confirma la presencia de pancreatitis, el tratamiento con dulaglutida no debe reiniciarse.²

Casos de pancreatitis en el programa clínico de dulaglutida

Se evaluó la seguridad pancreática de dulaglutida mediante un análisis integral de cuatro estudios de fase 2 y cinco estudios de fase 3, en los que se incluyeron 6005 pacientes con DMT2.³ 

En dicho análisis integral se validaron 203 acontecimientos en 151 pacientes. Se confirmó la presencia de pancreatitis en 9 pacientes:

• 5 pacientes que recibían dulaglutida

• 3 pacientes que recibían sitagliptina, y

• 1 paciente que recibía el placebo.³

Los 5 pacientes con pancreatitis confirmada que recibían dulaglutida presentaban elevación de las enzimas pancreáticas en el momento inicial, antes del inicio de la administración de dulaglutida.³

Pancreatitis aguda

De los 9 pacientes con pancreatitis confirmada, 7 pacientes presentaban pancreatitis aguda:

• 3 pacientes que recibían dulaglutida

• 3 pacientes que recibían sitagliptina, y

• 1 paciente que recibía el placebo.³

En uno de los tres casos de pancreatitis en los pacientes que recibían dulaglutida, dicha pancreatitis era de tipo "indeterminado". A los efectos del análisis de los datos, este caso se clasificó como "agudo", siguiendo un enfoque conservador. En la evaluación de los factores de riesgo para sufrir pancreatitis aguda, se determinó que este paciente presentaba colelitiasis.³

Las tasas de incidencia ajustadas en función de la exposición fueron:

• 0,85 pacientes/1000 años-paciente en el grupo de dulaglutida

• 4,71 pacientes/1000 años-paciente en el grupo de sitagliptina

• 3,52 pacientes/1000 años-paciente en el grupo del placebo.³

Pancreatitis crónica

Además de los 3 acontecimientos confirmados de pancreatitis aguda, se notificaron 2 acontecimientos de pancreatitis crónica en pacientes que recibían dulaglutida. La tasa de incidencia de los casos de pancreatitis aguda ajustada en función de la exposición fue de 0,57 pacientes/1000 años-paciente en el grupo de dulaglutida.³

Enzimas pancreáticas

Las variaciones en las enzimas pancreáticas observadas durante el tratamiento con dulaglutida fueron dependientes de las dosis administradas, y mayores con dulaglutida 1,5 mg que con dulaglutida 0,75 mg.³

La mediana de las variaciones en la concentración de lipasa cuando se administró dulaglutida 1,5 mg varió entre 5,0 y 7,0 unidades/l, mientras que con dulaglutida 0,75 mg varió entre 3,0 y 5,0 unidades/l. La mediana de la concentración de lipasa también aumentó con la administración de sitagliptina, exenatida dos veces al día y metformina. Con la IGlar se observó una pequeña disminución de la mediana de la concentración de lipasa, y con el placebo se observó una pequeña disminución o ninguna alteración en este parámetro.³

La mediana de las variaciones en la concentración de p-amilasa fue inferior a la mediana de las variaciones en la concentración de lipasa, y varió entre 3,0 y 5,0 unidades/l con dulaglutida 1,5 mg, y entre 2,0 y 4,0 unidades/l con dulaglutida 0,75 mg. La mediana de la concentración de p-amilasa también aumentó con la administración de sitagliptina, exenatida dos veces al día, metformina e IGlar. La mediana de la concentración de p-amilasa no varió con el placebo.³

En los pacientes que recibieron dulaglutida las concentraciones elevadas de enzimas pancréaticas prácticamente retornaron a los valores iniciales en la última visita, que tuvo lugar 4 semanas después de la interrupción del tratamiento. El análisis periódico de las enzimas pancreáticas en pacientes asintomáticos aportó un valor clínico limitado en el ámbito clínico, y no sirvió para pronosticar la aparición de la pancreatitis aguda.³

Casos de pancreatitis en el estudio REWIND

El estudio REWIND fue un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, cuya duración vino determinada por el número de eventos, en el que se comparó la administración una vez a la semana de dulaglutida 1,5 mg con la del placebo como tratamientos adicionales al tratamiento de referencia, desde el punto de vista del criterio de valoración compuesto (MACE-3) en adultos con DMT2 y enfermedad cardiovascular confirmada y/o factores de riesgo.^4,5

Dulaglutida 1,5 mg redujo significativamente el criterio de valoración MACE-3 en comparación con el placebo: (CRI = 0,88 [IC del 95 %: 0,79, 0,99]; p = 0,026), asociándose con una disminución del número de acontecimientos cardiovasculares, y demostró ser seguro en una población en la que la mayoría de los pacientes presentaban enfermedad cardiovascular confirmada.⁵

No se observaron diferencias significativas entre el grupo de dulaglutida y el grupo del placebo en relación con el número de AA especificados de antemano, como pancreatitis (Tabla 1).⁵

Tabla 1. Casos de pancreatitis aguda en el estudio de dulaglutida REWIND ⁵

	Dulaglutida (n=4949)	Placebo (n=4952)	Valor de la p
Pancreatitis agudaa	23	13	0,11
Pruebas de imagen y enzimasb	4	3	0,71
Pruebas de imagen, enzimas y síntomasc	4	3	0,71

Abreviatura: REWIND = Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes (Investigación de acontecimientos cardiovasculares en diabetes con una incretina de administración semanal).

^a Basándose en la primera vez que se diagnosticó pancreatitis aguda de acuerdo con la presencia de al menos 2 de los 3 criterios diagnósticos (síntomas, elevación de las enzimas pancreáticas y alteraciones del páncreas en la prueba de imagen).

^b Subconjunto de pacientes con pancreatitis aguda que también presentaron elevación de las enzimas pancreáticas y alteraciones del páncreas en la prueba de imagen.

^c Subconjunto de pacientes con pancreatitis aguda que presentaron elevación de las enzimas pancreáticas, alteraciones del páncreas en la prueba de imagen y síntomas.

Casos de pancreatitis en el estudio AWARD-11

El ensayo AWARD-11 fue un estudio de fase III, aleatorizado, con doble enmascaramiento, de grupos paralelos, que evaluó la eficacia y la seguridad de las dosis de dulaglutida de 3,0 mg y dulaglutida 4,5 mg en comparación con dulaglutida 1,5 mg cuando se añade metformina en pacientes con DMT2 no suficientemente controlada.⁶

En el estudio AWARD-11, 6 pacientes reportaron pancreatitis aguda confirmadas por evaluación, donde

• 1 pacientes, 0,2 % estuvo expuesto a dulaglutida 1,5 mg

• 2 pacientes, 0,3 % estuvieron expuestos a dulaglutida 3,0 mg, y

• 3 pacientes, 0,5 % estuvieron expuestos a dulaglutida 4,5 mg.²

Todos los casos fueron agudos y fueron reportados como moderados en severidad sin presentar complicaciones pancreáticas.²

Es importante destacar que un paciente que fue asignado a dulaglutida 4,5 mg, con un caso confirmado de pancreatitis aguda, tenía un historial de pancreatitis no revelado y se habría excluido del estudio si en el momento de la investigación se hubiese sabido.²

Referencias

1. Trulicity [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

3. Nauck MA, Frossard JL, Barkin JS, et al. Assessment of pancreas safety in the development program of once-weekly GLP-1 receptor agonist dulaglutide. Diabetes Care. 2017;40(5):647-654. http://dx.doi.org/10.2337/dc16-0984

4. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al; REWIND Trial Investigators. Design and baseline characteristics of participants in the Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes (REWIND) trial on the cardiovascular effects of dulaglutide. Diabetes Obes Metab. 2018;20(1):42-49. https://doi.org/10.1111/dom.13028

5. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-130. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3

6. Frias JP, Nevárez Ruiz L, Li YG, et al. Efficacy and safety of higher dulaglutide doses (3.0 mg and 4.5 mg) when added to metformin in patients with type 2 diabetes: a phase 3, randomized, double-blind, parallel arm study (AWARD-11). J Endocr Soc. 2020;4(suppl 1):A1036. Endocrine Society abstract OR26-08. https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa046.2057

Glosario

AA = acontecimiento adverso

CV = cardiovascular

GLP-1 = péptido 1 similar al glucagón

IGlar = insulina glargina

CRI = cociente de riesgos instantáneos

MACE-3 = acontecimientos adversos cardiovasculares importantes (muerte por causas CV, IM sin carácter mortal o accidente cerebrovascular sin carácter mortal)

REWIND = Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes (Investigación de acontecimientos cardiovasculares en diabetes con una incretina de administración semanal).

DMT2 = diabetes mellitus de tipo 2