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Olumiant ® (baricitinib)
La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.
¿Qué efecto tiene Olumiant® (baricitinib) sobre los linfocitos y neutrófilos en pacientes con alopecia areata?
Los cambios en el recuento de linfocitos ocurrieron dentro del rango normal para la mayoría de los pacientes, pero se han informado recuentos de linfocitos bajos o altos, así como neutropenia. Los linfocitos y los neutrófilos necesitan vigilancia.
Resumen del contenido
¿Cuáles son los cambios generales en los linfocitos y los neutrófilos?
¿Cómo monitorear los neutrófilos y los linfocitos y cuáles son las acciones relacionadas?
- ¿Qué datos han sido evaluados?
- Cambios medios en los niveles de linfocitos y neutrófilos a lo largo del tiempo
- Pacientes con valores disminuidos de linfocitos y neutrófilos
- Cambios de grado según CTCAA en linfocitos y neutrófilos
- Criterios de exclusión del ensayo clínico relativos a linfocitos y neutrófilos
- Linfopenia y neutropenia durante los ensayos clínicos
Tabla de los conjuntos de datos de seguridad integrados
Condiciones de prescripción y financiación
¿Cuáles son los cambios generales en los linfocitos y los neutrófilos?
Con respecto a los linfocitos, se han notificado recuentos de linfocitos bajos o altos:
- Se notificaron recuentos absolutos de linfocitos (RAL) bajos <0,5 x 109 células/L, y se debería monitorear el RAL.
- El recuento absoluto de linfocitos promedio aumentó 1 semana después del inicio del tratamiento, volvió al valor inicial en la semana 24 y después permaneció estable durante al menos 104 semanas. Para la mayoría de los pacientes, los cambios en el recuento de linfocitos se produjeron dentro del intervalo normal de referencia.
- El riesgo de linfocitosis aumenta en pacientes de edad avanzada con artritis reumatoide. Se han notificado casos raros de trastornos linfoproliferativos.1
Con respecto a los neutrófilos,
- Se notificaron Recuentos Absolutos de Neutrófilos (RAN) < 1 x 109 células/l en los ensayos clínicos y se debería monitorear el RAN.
- La neutropenia de < 1 x 109 células/l es una reacción adversa poco frecuente que figura en la ficha técnica de Olumiant. Afecta de ≥ 1/1000 a < 1/100 de los pacientes (Incluye cambios detectados durante las pruebas analíticas).
- Los recuentos medios de neutrófilos disminuyeron a las 4 semanas y permanecieron estables en el tiempo en un valor inicial a lo largo del tiempo. No hubo una relación clara entre la neutropenia y la aparición de infecciones graves. Sin embargo, en los ensayos clínicos, el tratamiento se interrumpió en los casos en los que se presentase un RAN <1 x 109 células/l.1
Otras medidas de laboratorio como los lípidos, la hemoglobina o las transaminasas hepáticas también pueden necesitar control. Además, se han observado trombocitosis > 600 x 109 células/L y otros cambios.1
Para obtener información completa sobre el perfil de seguridad y el control requerido, consulte la Ficha Técnica.1
¿Cómo monitorear los neutrófilos y los linfocitos y cuáles son las acciones relacionadas?
El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) y el recuento absoluto de linfocitos (RAL) deberían medirse antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de acuerdo con el control médico rutinario del paciente.1
El tratamiento no debe iniciarse, o debe interrumpirse temporalmente, en pacientes con una
- RAN < 1 x 109 cel/L,
- RAL < 0.5 x 109 cel/L, o
observado durante el control rutinario del paciente.1
El tratamiento puede reiniciarse una vez que el valor de laboratorio vuelva por encima de estos valores mencionados.1
Para obtener información completa sobre el seguimiento y las medidas de laboratorio, consulte la Ficha Técnica.1
¿Cómo se modificaron en el tiempo los linfocitos y los neutrófilos en los ensayos clínicos de alopecia areata?
¿Qué datos han sido evaluados?
El programa de ensayos clínicos de baricitinib para la alopecia areata (AA) incluye:
-
- BRAVE-AA1, un estudio adaptativo de fase II/III (NCT03570749); y
- BRAVE-AA2, un estudio de fase III (NCT03899259).2-4
Las evaluaciones de los cambios en los linfocitos y neutrófilos en los ensayos BRAVE-AA se describieron en 3 conjuntos de datos de seguridad integrados, que incluyen:
- conjunto de datos de BARI AA controlado con placebo de 36 semanas con pacientes expuestos a placebo, baricitinib 2 mg y baricitinib 4 mg desde la aleatorización hasta la semana 36;
- conjunto de datos BARI AA extendido con pacientes expuestos a baricitinib 2 mg o 4 mg desde la aleatorización hasta el cambio de dosis o tratamiento, o hasta el corte de datos; y
- conjunto de datos All-BARI-AA con todos los pacientes expuestos a cualquier dosis de baricitinib (1 mg, 2 mg o 4 mg) en cualquier momento durante los estudios.5
Se integraron los datos de seguridad de las cohortes de fase II y III de BRAVE-AA1 (corte de datos el 11 de noviembre de 2021) y de BRAVE-AA2 (corte de datos el 5 de noviembre de 2021). El corte de datos representa a todos los pacientes que completaron 76 semanas del estudio o abandonaron el ensayo.5,6
Se proporciona más información sobre la exposición de los pacientes y las reglas de censura de cada conjunto de datos en la Conjuntos de datos de análisis integrados utilizados para evaluar la seguridad en ensayos clínicos de alopecia areata.
Cambios medios en los niveles de linfocitos y neutrófilos a lo largo del tiempo
Cambios en los linfocitos a lo largo del tiempo
En los pacientes tratados con baricitinib, se observaron pequeños aumentos medios respecto a la situación inicial en los recuentos de linfocitos durante las primeras 8 semanas que regresaron al valor inicial en la semana 12. Consulte la Evolución temporal de los cambios en los linfocitos en pacientes del programa clínico BRAVE-AA.
Descripción de la figura 1: Se observó un pequeño aumento medio en el recuento de linfocitos respecto al inicio con baricitinib frente al placebo durante las primeras 8 semanas del periodo de 36 semanas controlado con placebo. En los pacientes tratados con baricitinib, el recuento medio de linfocitos aumentó en la semana 4, volvió al valor inicial en la semana 12 y, a continuación, se estabilizó ligeramente por encima del valor inicial hasta la semana 36. El recuento de linfocitos permaneció dentro de los límites normales durante el periodo controlado con placebo y el extendido, hasta las 76 semanas.
Abreviaturas: AA = alopecia areata; LLN = límite inferior de la normalidad; ULN = límite superior de la normalidad.
Cambios en los neutrófilos a lo largo del tiempo
En los pacientes tratados con baricitinib, se observó una ligera disminución en el recuento de neutrófilos respecto al inicio durante el periodo inicial que luego regresó al valor inicial en la semana 16. Consulte la Evolución temporal de los cambios en los neutrófilos en pacientes del programa clínico BRAVE-AA .
Descripción de la figura 2: Los recuentos medios de neutrófilos mostraron una ligera disminución respecto al valor inicial en la semana 4 y hasta la semana 8. A continuación, regresaron al valor inicial en la semana 16. Los recuentos medios de neutrófilos permanecieron dentro de los límites normales durante el periodo controlado con placebo y el periodo extendido, hasta las 76 semanas.
Abreviaturas: AA = alopecia areata; LLN = límite inferior de la normalidad; ULN = límite superior de la normalidad.
Pacientes con valores disminuidos de linfocitos y neutrófilos
La Resumen de los cambios en linfocitos y neutrófilos en los ensayos clínicos sobre alopecia areata presenta los cambios en linfocitos y neutrófilos en los ensayos clínicos de baricitinib para alopecia areata (AA).
|
Período de 36 semanas controlado con placebo |
BARI AA extendido |
BARI AA extendido |
|||
|
Placebo |
BARI 2 mg |
BARI 4 mg |
BARI 2 mg |
BARI 4 mg |
Todas las dosis N=1303 |
n (%) [TI] |
||||||
Recuento de neutrófilos disminuido |
||||||
Cualquier aumento de grado CTCAA a |
47 (12,8) |
57 (15,8) |
107 (20,0) |
68 (18,0) |
134 (23,9) |
275 (21,3) |
Aumento a grado CTCAE ≥3 (<1,0 × 109/L) |
0 |
2 (0,6) |
5 (0,9) |
4 (1,1) |
10 (1,8) |
19 (1,5) |
Que dieron lugar a la interrupción temporalb |
0 |
0 |
1 (0,2) |
2 (0,5) |
1 (0,2) |
3 (0,2) |
Que dieron lugar a la interrupción permanente b |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
1 (0,1) |
Recuento de linfocitos disminuido |
||||||
Cualquier aumento de grado CTCAA c |
30 (8,2) |
34 (9,4) |
59 (11,0) |
47 (12,4) |
126 (22,5) |
238 (18,4) |
Aumento a grado CTCAE ≥3 (<1,0 × 109/L) |
0 |
0 |
2 (0,4) |
0 |
3 (0,5) |
4 (0,3) |
Que dieron lugar a la interrupción temporal b |
0 |
0 |
1 (0,2) |
0 |
1 (0.2) |
1 (0.1) |
Que dieron lugar a la interrupción permanente b |
0 |
0 |
1 (0,2) |
0 |
1 (0,2) |
1 (0,1) |
Abreviaturas: AA = alopecia areata; BARI = baricitinib; CTCAA = criterios de terminología común para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events); aj. = ajustado; TI = tasa de incidencia; PAE = pacientes-años de exposición.
Notas: Los aumentos porcentuales de CTCAA se basan en el número de pacientes en riesgo de anomalía específica. Las TI se calculan en función de los PAE.
aEl aumento del grado de CTCAA reflejó una disminución en los recuentos de neutrófilos.
bDatos BARI AA extendidos informados como: n (aj %) [adj TI]
cEl aumento del grado de CTCAA reflejó una disminución en los recuentos de linfocitos.
Cambios de grado según CTCAA en linfocitos y neutrófilos
¿Cómo se han evaluado los cambios de grado?
Los cambios hematológicos, incluidos los de linfocitos y neutrófilos, se definieron en función de las evaluaciones de laboratorio clínico de acuerdo con la versión 5.0 de las directrices de criterios de terminología común para acontecimientos adversos según Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAA) (consulte la Criterios de terminología común para el recuento de linfocitos y el recuento absoluto de neutrófilos ).6
Acontecimiento |
Parámetro de laboratorio |
Grado |
Criterios en unidades del SI |
Criterios en unidades de CNa |
Linfopeniab |
Recuento de linfocitos |
0 (normal) |
≥1100 millones/l |
≥1100 millones/l |
1 |
≥1100 millones/l |
≥1100 millones/l |
||
2 |
<800 millones/l y ≥500 millones/l |
<0,8 miles/µl y ≥0,5 miles/µl |
||
3 |
<500 millones/l y ≥200 millones/l |
<0,5 miles/µl y ≥0,2 miles/µl |
||
4 |
<200 millones/l |
<200 millones/l |
||
Neutropeniab |
RAN |
0 (normal) |
≥2000 millones/l |
≥2 miles/µl |
1 |
<2000 millones/l y ≥1500 millones/l |
<2 miles/µl y ≥1,5 miles/µl |
||
2 |
<1500 millones/l y ≥1000 millones/l |
<1,5 miles/µl y ≥1,0 miles/µl |
||
3 |
<1000 millones/l y ≥500 millones/l |
<1,0 miles/µl y ≥0,5 miles/µl |
||
4 |
<500 millones/l |
<0,5 miles/µl |
Abreviaturas: CN = convencional; CTCAE = criterios de terminología común para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events); SI = Sistema Internacional; RAN = recuento absoluto de neutrófilos;
aEl corte de CN es solo para referencia del usuario. Para evitar el error de redondeo que podría causar inconsistencias entre los resultados de las 2 unidades, el análisis se basa en el corte de la unidad SI.
bLa calificación CTCAA se ajustó reemplazando el límite inferior de la normalidad con un valor único.
Cambios en el grado CTCAA de linfocitos
Durante el periodo controlado con placebo de 36 semanas y en el conjunto de análisis BARI AA extendido:
- la mayoría de los aumentos de CTCAA fueron de grado 1 o 2; y
- no se observaron aumentos de grado 4. 6
En el conjunto de análisis BARI AA extendido,
- la mayoría de los aumentos de CTCAA fueron de grado 1 o 2;
- las tasas de incidencia (TI) no aumentaron respecto al periodo controlado con placebo; y
- no se observaron aumentos de grado 4.5
Además, las frecuencias y las TI de grado 3 o mayor de linfopenia (0,3 %, TI = 0,2) permanecieron bajos en el conjunto de análisis All BARI AA (consulte la Resumen de los cambios en linfocitos y neutrófilos en los ensayos clínicos sobre alopecia areata).6
Cambios en el grado CTCAA de neutrófilos
Durante el período controlado con placebo de 36 semanas y el conjunto de análisis BARI AA extendido, la mayoría de los aumentos de CTCAA fueron de grado 1 o 2.6
En el conjunto de análisis BARI AA extendido,
- la mayoría de los aumentos de CTCAA fueron de grado 1 o 2;
- las tasas de incidencia de aumentos a grado ≥3 fueron similares para baricitinib 2 mg y 4 mg en comparación con el periodo controlado con placebo; y
- las TI fueron similares para ambas dosis de baricitinib y menores que durante el periodo controlado con placebo.5
Además, en el conjunto de análisis All BARI AA, las frecuencias y las TI de neutropenia de grado 3 o mayor (1,5 %, TI = 1,0) se mantuvieron coherentes con una exposición más prolongada (consulte laResumen de los cambios en linfocitos y neutrófilos en los ensayos clínicos sobre alopecia areata).6
Se observaron aumentos de grado 4 en 5 pacientes tratados con baricitinib con:
- 2 pacientes en el periodo controlado con placebo de 36 semanas (1 en baricitinib 2 mg y 1 en baricitinib 4 mg)
- ambos pacientes se recuperaron
- 3 pacientes adicionales en los conjuntos de análisis extendido y All BARI AA (baricitinib 4 mg)
- 2 pacientes que interrumpieron el tratamiento, recuperaron los recuentos de neutrófilos y volvieron a reanudar el tratamiento con el fármaco del estudio; y
- 1 paciente que interrumpió el tratamiento con el fármaco del estudio debido a neutropenia.
¿Cómo fue el seguimiento a los pacientes en los ensayos clínicos? (en relación a los linfocitos y a los neutrófilos)
Criterios de exclusión del ensayo clínico relativos a linfocitos y neutrófilos
Se excluyó de los ensayos clínicos de fase III para la alopecia areata a los pacientes con
- antecedentes de enfermedad linfoproliferativa; o signos o síntomas que sugiriesen una posible enfermedad linfoproliferativa, incluidas linfadenopatía o esplenomegalia;
- linfopenia (recuento de linfocitos <750 células/µl; <0,75 × 103/µl o <0,75 GI/l), o
- neutropenia (RAN <1200 células/µl; <1,20 × 103/µl o <1,20 GI/l).6
Linfopenia y neutropenia durante los ensayos clínicos
Los criterios de interrupción para el recuento de linfocitos y RAN se muestran en la Criterios de interrupción relativos al recuento de linfocitos y al recuento absoluto de neutrófilos en los ensayos clínicos de alopecia areata.
Si... |
Entonces... |
RAL <500 células/µl (<0,50 × 103/µl o <0,50 GI/l) |
se interrumpió temporalmente el producto en investigación
|
RAL <200 células/µl (0,20 × 103/µl o <0,20 GI/l) |
se suspendió el producto en investigación de forma permanente |
RAN <1000 células/µl (<1,00 × 103/µl o <1,00 GI/l) |
se interrumpió temporalmente el producto en investigación
|
RAN <500 células/µl (0,50 × 103/µl o <0,50 GI/l) |
se suspendió el producto en investigación de forma permanente |
Abreviaturas: RAL = recuento absoluto de linfocitos; RAN = recuento absoluto de neutrófilos.
Tabla de los conjuntos de datos de seguridad integrados
Conjunto de análisis |
Descripción |
BARI AA controlado con placebo de 36 semanas |
Evalúa BARI 4 mg, BARI 2 mg y placebo.
El periodo de evaluación comprendió desde la aleatorización hasta la semana 36. |
BARI AA extendido |
Evalúa BARI 4 mg y BARI 2 mg, e incluye las evaluaciones ampliadas. Incluye a los pacientes de los estudios de fase II/III BRAVE-AA1 y fase III BRAVE-AA2 que se aleatorizaron para recibir:
El periodo de evaluación comprendió desde la aleatorización hasta el corte de datos, el 5 de noviembre de 2021 para BRAVE-AA2 y el 11 de noviembre de 2021 para BRAVE-AA1. Se censuraron los datos de los pacientes que cambiaron de dosis o de tratamiento. |
All BARI AA |
Sin evaluaciones entre grupos. Incluye a 1303 (total PYE = 1868,3) pacientes de los estudios de fase II/III BRAVE-AA1 y fase III BRAVE-AA2 que estuvieron expuestos a cualquier dosis de BARI, incluidas las siguientes:
El periodo de evaluación incluyó todos los puntos temporales durante los estudios desde la aleatorización o desde el cambio o rescate del placebo. |
Abreviaturas: AA = alopecia areata; BARI = baricitinib; PYE = pacientes-años de exposición.
Condiciones de prescripción y financiación
NOTA: La indicación de baricitinib en alopecia areata, autorizada por las autoridades sanitarias europeas con fecha de junio 2022, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.1
Referencias
1Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
2King B, Ohyama M, Kwon O, et al; BRAVE-AA investigators. Two phase 3 trials of baricitinib for alopecia areata. N Engl J Med. 2022;386(18):1687-1699. https://doi.org/10.1056/nejmoa2110343
3A study of baricitinib (LY3009104) in adults with severe or very severe alopecia areata (BRAVE-AA2). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03899259. Updated January 26, 2022. Accessed March 4, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03899259
4A study of baricitinib (LY3009104) in participants with severe or very severe alopecia areata (BRAVE-AA1). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03570749. Updated February 3, 2022. Accessed March 4, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03570749
5King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Integrated safety analysis of baricitinib in adults with severe alopecia areata from two randomized clinical trials. Br J Dermatol. Published online November 11, 2022. https://academic.oup.com/bjd/advance-article/doi/10.1093/bjd/ljac059/6821292
6Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
Fecha de la última revisión: 20 de octubre de 2022