Este medicamento, autorizado por las autoridades sanitarias europeas con fecha 17 de agosto, 2022, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.
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Rayvow (lasmiditán)
Pendiente de precio y financiación
La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.
¿Interacciona Rayvow® (lasmiditán) con sustratos de la glucoproteína-P y de la proteína de resistencia del cáncer de mama?
Se recomienda precaución al administrar lasmiditán con sustratos de la glucoproteína-P con un índice terapéutico estrecho. No se han observado cambios farmacocinéticos significativos con sustratos de la proteína de resistencia del cáncer de mama.
cFAQ
cFAQ
ES_cFAQ_LAS080_DDI_PgP_BCRP_SUBSTRATES
es
Evaluación de la interacción de lasmiditán con los sustratos de la glucoproteína-P y de la PRCM
Debido a los hallazgos previos en un estudio in vitro, Eli Lilly y Company llevó a cabo un estudio de interacciones farmacológicas de fase 1, abierto, con 2 partes y 2 períodos, para evaluar la posibilidad de que se produjera una interacción clínica entre lasmiditán y los sustratos de la glucoproteína P (P-gp) o de la proteína de resistencia del cáncer de mama (PRCM).1
En el estudio de 2 partes, a los voluntarios sanos se les administró:
- lasmiditán 200 mg y dabigatrán 150 mg (parte 1), y
- lasmiditán 200 mg y rosuvastatina 10 mg (parte 2).1
En la Pautas posológicas de lasmiditán, dabigatrán y rosuvastatina en el estudio de interacciones farmacológicas de fase 2, abierto y con 2 partes se presentan las pautas posológicas.
Parte 1: LTN 200 mg y dabigatrán 150 mg |
Parte 2: LTN 200 mg y rosuvastatina 10 mg |
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Período 1 |
Período 2 |
Período 1 |
Período 2 |
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(Días 8-9) |
(Día 10) |
(Días 8-9) |
(Día 10) |
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Dabigatrán etexilato 150 mg |
LTN 200 mg 1 v/día |
Dabigatrán etexilato 150 mg y LTN 200 mg |
Rosuvastatina 10 mg |
LTN 200 mg 1 v/día |
Rosuvastatina 10 mg y LTN 200 mg |
Abreviatura: LTN = lasmiditán.
En el Apéndice se muestra información adicional sobre la P-gp, la PRCM y las evaluaciones in vitro.
Efecto de lasmiditán sobre los transportadores de membrana P-gp y PRCM
Se evaluaron la actividad de dabigatrán sobre la P-gp y la actividad de rosuvastatina sobre la PRCM, de acuerdo con:
- la concentración máxima (Cmáx) observada del fármaco, y
- el área bajo la curva de la concentración frente al tiempo (desde cero al infinito) (AUC[0-∞]).1
Transportadores P-gp
Cuando dabigatrán 150 mg se administró simultáneamente con lasmiditán 200 mg, la exposición a dabigatrán aumentó:
- un 25 % considerando el AUC(0‑∞), y
- un 22 % considerando la Cmáx.1
Estos resultados sugieren que lasmiditán es un inhibidor débil de la P-gp.1
Se recomienda tener precaución cuando se administren de forma concomitante lasmiditán y sustratos de la P-gp con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, digoxina), ya que el efecto in vivo podría ser clínicamente significativo.1
Transportadores PRCM
Cuando rosuvastatina 10 mg se administró de forma concomitante con lasmiditán 200 mg, la exposición a la rosuvastatina aumentó:
- un 15 % consierando el AUC(0-∞), y
- un 7 % considerando la Cmáx.1
Estos resultados concordaron con las evaluaciones in vitro y sugieren que lasmiditán no es un inhibidor clínicamente relevante de la PRCM.1
No hubo cambios significativos en la farmacocinética (FC) de la rosuvastatina cuando se administró de forma concomitante con lasmiditán.1
Hallazgos de seguridad del estudio de fase 1, abierto, en el que se investigaron las interacciones farmacológicas
Se evaluaron la seguridad y la tolerabilidad de dabigatrán o rosuvastatina en combinación con lasmiditán en participantes sanos, como criterio secundario de valoración. Estos resultados se resumen en los apartados siguientes.1
Acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento
Tras la administración concomitante de dabigatrán y lasmiditán en la parte 1,
- El 51,6 % de los participantes notificó un acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento (AAAT), y
- la mayoría de los AAAT presentó intensidad leve.1
Tras la administración concomitante de rosuvastatina y lasmiditán en la parte 2,
- El 30,0 % de los participantes notificaron un AAAT, y
- todos los AAAT notificados intensidad leve.1
Durante el estudio no se notificó ninguna muerte ni acontecimiento adverso grave.1
Cambios en la tensión arterial y en el pulso
Los pacientes que recibieron dabigatrán o rosuvastatina en combinación con lasmiditán experimentaron:
- un aumento de la tensión arterial sistólica y de la tensión arterial diastólica respecto al momento inicial, y
- una disminución de la frecuencia de pulso respecto al momento inicial1
Estos resultados no se observaron cuando el dabigatrán y la rosuvastatina se administraron en monoterapia.1
Ejemplos de sustratos de la P-gp con un índice terapéutico estrecho
En la Sustratos de la P-gp con un índice terapéutico estrecho se muestran ejemplos de sustratos de la P-gp con un índice terapéutico estrecho. Esta lista no es exhaustiva.
.
Fármacos inmunodepresores |
Ciclosporina |
Fármacos cardioactivos |
Digoxina |
Fármaco antineoplásico |
Everolimus |
Fármaco antipsicótico |
Pimozida |
Fármaco antipalúdico |
Quinina |
Fármaco antimitótico |
Colchicina |
Abreviatura: P-gp = P-glucoproteína.
Referencias
1Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o uno de sus subsidiarios.
2Endres CJ, Hsiao P, Chung FS, Unadkat JD. The role of transporters in drug interactions. Eur J Pharm Sci. 2006;27(5):501-517. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejps.2005.11.002
3Morishita H, Okawa K, Ishii M, et al. Gastrointestinal absorption of pimozide is enhanced by inhibition of P-glycoprotein. PLoS One. 2020;15(10):e0232438 . http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0232438
4Zimmerman JJ. Exposure-response relationships and drug interactions of sirolimus. AAPS J. 2004;6(4):e28. http://dx.doi.org/10.1208/aapsj060428
5Afinitor [package insert]. East Hanover, NJ: Novartis; 2009.
6Pussard E, Merzouk M, Barennes H. Increased uptake of quinine into the brain by inhibition of P-glycoprotein. Eur J Pharm Sci. 2007;32(2):123-127. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejps.2007.06.007
7US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). In vitro metabolism and transporter-mediated drug-drug interaction studies: guidance for industry. October 2017. Accessed March 3, 2022. https://www.fda.gov/media/108130/download
Apéndice
Se ha demostrado que los transportadores de membrana, como la P-gp y la PRCM, influyen en la farmacocinética de los fármacos al
- limitar la absorción oral
- modular la excreción y
- restringir la penetración en el sistema nervioso central.2
Por tanto, durante el desarrollo de lasmiditán se evaluó la posibilidad de interacción entre lasmiditán y estos transportadores de membrana.1
Evaluaciones in vitro de los sustratos de la P-gp y la BCRP
Se demostró que lasmiditán inhibe los transportadores P-gp y BCRP in vitro, con valores de la concentración media inhibitoria máxima (IC50) de
- 84,51 μM para la inhibición de la P-gp, y
- 136,2 μM para la inhibición de la PRCM.1
Para investigar la posibilidad de inhibición in vivo, se calcularon los valores del índice de interacciones farmacológicas (IF). Según las directrices de la Administración de Medicamentos y Alimentos sobre los estudios de las IF in vitro basados en el metabolismo y los transportadores, un índice de IF de ≥10 indica que un fármaco tiene la capacidad para inhibir la P-gp o la PRCM in vivo.7
Basándose en la dosis más alta propuesta de lasmiditán de 200 mg, el índice de IF calculado fue de
- 25 para la P-gp, y
- 16 para la PRCM.1
Dado que estos valores superan el valor de corte de 10, los estudios in vitro sugieren que lasmiditán puede inhibir la P-gp y la PRCM in vivo.1
Datos de la modelización farmacocinética
Se utilizó un modelo farmacocinético basado en la fisiología para predecir la capacidad de inhibición clínica de la P-gp por parte de lasmiditán, considerando los valores de la digoxina, un sustrato conocido de la P-gp.1
El efecto previsto de lasmiditán sobre la digoxina fue pequeño.1
Los resultados sugieren que es poco probable que lasmiditán ejerza una inhibición clínicamente significativa de la P-gp. Como el lasmiditán es un inhibidor menos potente de la PRCM (índice IF de 16) que de la P-gp (índice IF de 25), se cree que tampoco es probable que el lasmiditán inhiba clínicamente la PRCM.1
NOTA ADICIONAL
Fecha de la última revisión: 07 de marzo de 2022
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