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Olumiant ® (baricitinib)
La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.
¿Cuál es la incidencia de neoplasias malignas con el tratamiento con Olumiant® (baricitinib) en la indicación de artritis reumatoide?
En todos los pacientes tratados con baricitinib, con datos de hasta 9,3 años de tratamiento y 14 744 APE, la tasa de incidencia de neoplasias malignas y de CPNM fue de 0,9 y de 0,3 por cada 100 años-paciente, y se mantuvo estable a lo largo del tiempo.
Resumen del contenido
- Advertencias y precauciones especiales en relación con baricitinib y las neoplasias malignas
- Incidencia de cáncer en estudios comparativos con un placebo y durante la exposición a baricitinib a largo plazo
- Incidencia de cáncer en los pacientes de riesgo
- Incidencia de cáncer con otro inhibidor de las janocinasas
- Riesgo de cáncer en pacientes con artritis reumatoide
- Genotoxicidad y poder cancerígeno de baricitinib
- Referencias
- Apéndice: conjuntos integrales de datos de seguridad de los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide
Advertencias y precauciones especiales en relación con baricitinib y las neoplasias malignas
Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas incluyendo linfoma.
Se han notificado linfomas y otras neoplasias malignas en pacientes que reciben inhibidores de JAK, incluido baricitinib.1
En un estudio a gran escala, controlado con tratamiento activo y aleatorizado de tofacitinib (otro inhibidor de JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años de edad o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento de la incidencia de neoplasias malignas, en particular cáncer de pulmón, linfoma y cáncer de piel no melanoma (CPNM) con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF.1
En los pacientes mayores de 65 años de edad, pacientes que son fumadores o exfumadores que han fumado durante un largo periodo de tiempo, o que presentan otros factores de riesgo de neoplasias malignas (por ejemplo, neolasias malignas actuales o antecedentes de neoplasias malignas), baricitinib solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas.1
Se recomienda realizar un examen periódico de la piel a todos los pacientes, especialmente a aquellos con factores de riesgo de cáncer de piel.1
Incidencia de cáncer en estudios comparativos con un placebo y durante la exposición a baricitinib a largo plazo
Se evaluaron hasta 14 744 años-paciente de exposición a baricitinib y hasta 9,3 años de tratamiento con baricitinib. En el Apéndice: conjuntos integrales de datos de seguridad de los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoidese incluye un resumen de los conjuntos de datos que se utilizaron para evaluar la seguridad en los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide. Todas las tasas de incidencia (TI) se calcularon como el número de pacientes que sufrieron un acontecimiento por cada 100 años-paciente de riesgo. 2
Datos comparativos con un placebo |
Todos los pacientes con AR que recibieron BARI |
|||
Acontecimiento, n (TI por cada 100 AP) |
Placebo |
BARI 2 mg |
BARI 4 mg |
Todas las dosis |
Neoplasia maligna (excepto los casos de CPNM) |
2 (0,4) |
1 (0,5) |
2 (0,4) |
139 (0,9) |
CPNM |
3 (0,6) |
0 |
1 (0,2) |
50 (0,3) |
Siglas y abreviaturas: AP = años-paciente; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; CPNM = cáncer de piel no melanomatoso; TI = tasa de incidencia.
Las tasas de incidencia de las neoplasias malignas (salvo los casos de CPNM) y de los casos de CPNM se mantuvieron estables a lo largo del tiempo.2
En la Incidencia de neoplasias malignas (excepto los casos de cáncer de piel no melanomatosos) en función del nivel de término alto de MedDRA en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que habían recibido BARI se describe la incidencia de neoplasias malignas (salvo los casos de CPNM) en función del término de nivel alto de MedDRA en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que habían recibido BARI.
Las neoplasias malignas que se notificaron con mayor frecuencia fueron:
- respiratorias y mediastínicas
- de la mama, y
- gastrointestinales.2
Término de nivel alto (grupo) de MedDRA |
n |
TIAE (IC del 95 %) |
Neoplasias respiratorias y mediastínicas malignas y sin especificar |
26 |
0,17 (0,11-0,25) |
Neoplasias de la mama (incluido el pezón) (malignas y sin especificar) |
23 |
0,15 (0,10-0,23) |
Neoplasias gastrointestinales (malignas y sin especificar) |
19 |
0,13 (0,08-0,20) |
Neoplasias del sistema reproductor femenino (malignas y sin especificar) |
16 |
0,11 (0,06-0,17) |
Neoplasias del sistema reproductor masculino (malignas y sin especificar) (todos los casos notificados fueron neoplasias prostáticas) |
10 |
0,07 (0,03-0,12) |
Neoplasias de la piel malignas y sin especificar (salvo los casos de CPNM) |
10 |
0,07 (0,03-0,12) |
Neoplasias renales y de las vías urinarias (malignas y sin especificar) |
9 |
0,06 (0,03-0,11) |
Linfomas no hodgkinianos de linfocitos B |
6 |
0,04 (0,01-0,09) |
Neoplasias endocrinas (malignas y sin especificar) |
4 |
0,03 (0,01-0,07) |
Metástasis |
3 |
0,02 (0,00-0,06) |
Otrosa |
15 |
0,10 (0,06-0,16) |
Siglas y abreviaturas: AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; CPNM = cáncer de piel no melanomatoso; MedDRA = diccionario médico para actividades de registro farmacéutico; TIAE = tasa de incidencia ajustada en función de la exposición.
aEl término "otros" incluye todos los términos de grupos de nivel alto con ≤ 2 casos, incluidas las neoplasias hematopoyéticas (sin incluir las leucemias y linfomas); las neoplasias hepatobiliares malignas y sin especificar; las leucemias; el linfoma no hodgkiniano de linfocitos T; los linfomas no hodgkinianos de histología no especificada; las neoplasias diversas y las neoplasias malignas de localización sin especificar y las neoplasias sin especificar; las morbilidades relacionadas con neoplasias; las neoplasias malignas del sistema nervioso y sin especificar que no se incluyeran en ninguna otra categoría; las neoplasias no codificadas; las neoplasias oculares; y las neoplasias malignas y sin especificar de tejidos blandos.
En el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que habían recibido BARI, 50 pacientes notificaron casos de CPNM, lo que representa una TI de 0,3 por cada 100 AP.2En la Resumen de los casos de cáncer de piel no melanomatoso en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que habían recibido BARI se presenta un resumen de los casos de CPNM en conjunto de datos de todos los pacientes con AR que habían recibido BARI.
Según se muestra en Resumen de los casos de cáncer de piel no melanomatoso en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que habían recibido BARI, la TI del CPNM no aumentó con el tiempo.2
|
Todos los pacientes con AR que habían recibido BARI |
CPNM, n ( %) [TI] [IC] |
50 (1,3) [0,33] [0,25-0,44] |
Carcinoma de células escamosas, n ( %) [TIAE] |
16 (0,4) [0,11] |
Enfermedad de Bowen, n ( %) [TIAE] |
8 (0,2) [0,05] |
Carcinoma de células basales, n ( %) [TIAE] |
28 (0,7) [0,19] |
Siglas y abreviaturas: AP = años-paciente; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; CPNM = cáncer de piel no melanomatoso; TI = tasa de incidencia; TIAE = tasa de incidencia ajustada en función de la exposición.
Incidencia de cáncer en los pacientes de riesgo
En el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI, se consideró que 2619 de 3770 pacientes estaban en situación de riesgo. Se consideró que un paciente estaba en riesgo si tenía ≥65 años o presentaba al menos uno de los siguientes factores de riesgo: enfermedad cardiovascular aterosclerótica, diabetes mellitus, hipertensión, tabaquismo en el momento del análisis, concentración de colesterol transportado por las lipoproteínas de alta densidad inferior a 40 mg/dl, índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2, movilidad deficiente en la dimensión EuroQol-5, y antecedentes de neoplasias malignas (ver la Incidencia de neoplasias malignas en pacientes con artritis reumatoide en situación de riesgo).4
Acontecimiento, TI por cada 100 AP |
Todos los pacientes con AR que recibieron BARI |
Pacientes en riesgoa |
Neoplasias malignas |
0,9 (salvo los casos de CPNM) |
1,23 |
Siglas y abreviaturas: AP = años-paciente; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; CPNM = cáncer de piel no melanomatoso; TI = tasa de incidencia
aSe consideró que un paciente estaba en riesgo si tenía ≥65 años o presentaba al menos uno de los siguientes factores de riesgo: enfermedad cardiovascular aterosclerótica, diabetes mellitus, hipertensión, tabaquismo en el momento del análisis, concentración de colesterol transportado por las lipoproteínas de alta densidad inferior a 40 mg/dl, índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2, movilidad deficiente en la dimensión EuroQol-5, y antecedentes de neoplasias malignas.
Incidencia de cáncer con otro inhibidor de las janocinasas
En un estudio aleatorizado comparativo con un tratamiento activo, de amplio tamaño de muestra en el que se investigó otro inhibidor de las janocinasas (JAK) (tofacitinib) se observó una tasa más elevada de neoplasias malignas con tofacitinib que con los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) en pacientes con artritis reumatoide (AR) de al menos 50 años de edad que presentaban al menos otro factor de riesgo cardiovascular (Tasa de incidencia de cáncer en función del tratamiento de estudio en el estudio de farmacovigilancia ORAL ).3,6
En total, se aleatorizaron 4362 pacientes según se muestra a continuación:
- 1455 recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día
- 1456 recibieron tofacitinib 10 mg dos veces al día, y
- 1451 recibieron un TNFi.6
Durante una mediana de seguimiento de 4 años, la incidencia de cáncer fue mayor con tofacitinib (dosis combinadas) que con un TNFi. La incidencia de cáncer fue del 4,2 % (122 pacientes) para las dosis combinadas de tofacitinib frente al 2,9 % (42 pacientes) para el TNFi (CRI = 1,48; [IC 95 %, 1,04 a 2,09]).
No se demostró la no inferioridad de tofacitinib.6
Acontecimiento, TI por cada 100 AP (IC del 95 %) |
Tofacitinib 5 mg dos veces al día |
Tofacitinib 10 mg dos veces al día |
Inhibidor del TNF |
Cáncer |
1,13 (0,87-1,45) |
1,13 (0,86-1,45) |
0,77 (0,55-1,04) |
Siglas y abreviaturas: IC = intervalo de confianza; TI = tasa de incidencia; TNF = factor de necrosis tumoral
Riesgo de cáncer en pacientes con artritis reumatoide
Los datos sugieren que la inflamación crónica puede aumentar el riesgo de cáncer. La artritis reumatoide es una de las causas de la inflamación crónica y puede contribuir a aumentar el riesgo de cáncer.7-9
Varios estudios sugieren que la AR puede aumentar el riesgo de ciertas neoplasias malignas, entre ellas:
Para tener en cuenta el envejecimiento de la población del estudio, se calculó una tasa de incidencia estandarizada (TIE) como la relación entre el número observado y el esperado de neoplasias malignas, salvo los casos de CPNM, utilizando datos específicos por edad relativos a las tasas de las neoplasias malignas en la población estadounidense (años 2013-2017) del programa Surveillance, Epidemiology, y End Results 17 (SEER17).2,12
En la Neoplasias malignas (salvo los casos de cáncer de piel no melanomatoso) en intervalos de edad de 5 años en el conjunto de todos los pacientes con AR que habían recibido BARI (datos del SEER17) se presentan las neoplasias malignas distintas del CPNM en cada categoría de edad de 5 años en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que habían recibido BARI de acuerdo con los datos del SEER17.
En conjunto, la TIE para baricitinib fue de 1,07 (IC del 95 %: 0,90, 1,26), lo que sugiere que la incidencia observada de las neoplasias malignas con baricitinib en los estudios clínicos en la indicación de AR es similar a la tasa en la población estadounidense general, tras controlar la edad.2
Descripción de la figura 2: Neoplasias malignas (salvo los casos de cáncer de piel no melanomatoso) observadas en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que habían recibido BARI y que cabe esperar de acuerdo con los datos de una base de datos de la población estadounidense ("the Surveillance, Epidemiology, y End Results" 17 o SEER17) en intervalos de edad de 5 años.
Siglas y abreviaturas: AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; CPNM = cáncer de piel no melanomatoso; SEER = Surveillance, Epidemiology, y End Results.Nota: En en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que habían recibido BARI, las categorías de edad se basaron en la edad media al inicio y al final del tratamiento con baricitinib o del seguimiento.
Genotoxicidad y poder cancerígeno de baricitinib
Baricitinib no fue genotóxico en:
En los estudios de carcinogenicidad de 2 años en ratas y de 6 meses en ratones transgénicos baricitinib no se asoció con ningún cambio neoplásico.3,13
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales:
- farmacología de seguridad,
- genotoxicidad y
- potencial carcinogénico.1
Referencias
1Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
2Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276
3Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
4Taylor, P.C., Bieber, T., Alten, R. et al. Baricitinib Safety for Events of Special Interest in Populations at Risk: Analysis from Randomised Trial Data Across Rheumatologic and Dermatologic Indications. Adv Ther (2023). https://doi.org/10.1007/s12325-023-02445-w
5Taylor PC, Bieber T, Alten R, et al. Baricitinib safety for events of special interest in populations at risk: analysis from randomised trial data across rheumatologic and dermatologic indications. Adv Ther. 2023;40:1867-1883. https://doi.org/10.1007/s12325-023-02445-w
6Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al; ORAL Surveillance Investigators. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316-326. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2109927
7Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell. 2010;140(6):883-899. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2010.01.025
8Sansone P, Bromberg J. Environment, inflammation, and cancer. Curr Opin Genet Dev. 2011;21(1):80-85. http://dx.doi.org/10.1016/j.gde.2010.11.001
9Franks AL, Slansky JE. Multiple associations between a broad spectrum of autoimmune diseases, chronic inflammatory diseases and cancer. Anticancer Res. 2012;32(4):1119-1136. http://ar.iiarjournals.org/content/32/4/1119.long
10Ekström K, Hjalgrim H, Brandt L, et al. Risk of malignant lymphomas in patients with rheumatoid arthritis and in their first-degree relatives. Arthritis Rheumatol. 2003;48(4):963-970. http://dx.doi.org/10.1002/art.10939
11Chen YJ, Chang YT, Wang CB, Wu CY. The risk of cancer in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study in Taiwan. Arthritis Rheumatol. 2011;63(2):352-358. http://dx.doi.org/10.1002/art.30134
12Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2018. National Cancer Institute, Bethesda, MD. April 2021. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2018/
13Carfagna M, Cannady E, Ryan T, et al. Carcinogenicity assessment of baricitinib in Tg.rasH2 mice and Sprague-Dawley (Crl:CD) rats. Regul Toxicol Pharmacol. 2018;92:458-471. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29203403
14Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):642-643. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1
15Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1
Apéndice: conjuntos integrales de datos de seguridad de los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide
Conjunto de análisis |
Descripcióna |
Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo Estudios: JADC, JADA, JADN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE |
Comparación de BARI 4 mg con un placebo Incluye pacientes con AR de tres estudios de fase 2 y cuatro estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a
Los pacientes del grupo del placebo podían haber recibido
Los períodos de evaluación fueron
Comparación de BARI 2 mg con un placebo Los datos relativos a BARI 2 mg se han obtenido a partir de cuatro estudios en los que a los pacientes se les aleatorizó a BARI 2 mg (N = 479, [exposición a lo largo de 24 semanas: APE = 185,8, mediana de la exposición = 168 días, exposición máxima = 197 días]) o a BARI 4 mg (JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON). |
Conjunto ampliado de datos de 4 estudios Estudios: JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BEYOND (extensión) |
Comparación de BARI 4 mg con BARI 2 mg, incluidas evaluaciones extendidas Incluye pacientes con AR de dos estudios de fase 2 y dos estudios de fase 3 y los datos relativos a la exposición al fármaco de los pacientes del estudio de extensión de fase 3, RA-BEYOND, a los que se les aleatorizó al tratamiento con
El período de evaluación comprendió desde la aleatorización hasta la última observación disponible, incluidos los datos obtenidos durante el período ampliado (hasta el 1 de abril de 2019), a menos que se especificara algo distinto. |
Conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI Estudios: JADB, JADC, JADA, JADN, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE, RA-BEYOND (extensión) |
No se realizaron comparaciones entre los grupos Incluye pacientes con AR (N = 3770, APE = 14 744 AP de exposición a BARI y 15 114 AP (observación global), incluidos el período en tratamiento con BARI y el período de seguimiento, mediana de la exposición = 4,6 años, exposición máxima = 9,3 años) de un estudio de fase 1b, tres estudios de fase 2, cinco estudios de fase 3 y un estudio de extensión de fase 3 que recibieron BARI en las dosis siguientes:
Los pacientes tenían que haber recibido al menos una dosis de BARI y podían haber recibido diferentes dosis a lo largo de los estudios. En los períodos de evaluación se incluyeron todos los puntos temporales de exposición, incluidos los posteriores a la administración de un tratamiento de rescate o de cualquier modificación en el tratamiento con el medicamento del estudio, a menos que se especificara algo distinto. |
Siglas y abreviaturas: AP = años-paciente; APE = años-paciente de exposición; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; MTX = metotrexato; QD = una vez al día.
aEn relación con los pacientes con disfunción renal a los que se les aleatorizó al tratamiento con BARI 4 mg, pero que recibieron la dosis de 2 mg, se les analizó como si pertenecieran al grupo de BARI 4 mg.
Fecha de la última revisión: 05 de junio de 2023