NOTA: Este medicamento, autorizado por las autoridades sanitarias europeas con fecha 15 de septiembre, 2022, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.
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Mounjaro (tirzepatida)
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¿Cuál es el efecto de Mounjaro® (tirzepatida) sobre la función endocrina?
Tirzepatida se asoció con mejorías clínicamente relevantes en la primera y en la segunda fase de la secreción de insulina, en la sensibilidad a la insulina y en la secreción de glucagón.
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Resumen del contenido
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Estudio Clamp de tirzepatida: Descripción del estudio
Tirzepatida es un agonista dual de acción prolongada de los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). Tirzepatida está indicada para el tratamiento de adultos con diabetes tipo 2 (DT2) insuficientemente controlada como complemento de la dieta y el ejercicio.1
El estudio clamp de tirzepatida, fue un ensayo de fase 1, doble ciego, aleatorizado, de 28 semanas de duración, en el que se comparó la administración de tirzepatida 15 mg una vez a la semana con la administración de un placebo o de semaglutida 1 mg una vez a la semana en 117 participantes con diabetes de tipo 2 (DT2) para investigar los mecanismos subyacentes de acción del control glucémico asociado con la administración de tirzepatida.2
En este ensayo, se investigaron los efectos del tratamiento del estudio sobre la secreción de insulina, la sensibilidad a la insulina y la secreción de glucagón, por ello se midieron estos parámetros mediante técnicas clamp y la prueba de tolerancia a una comida mixta normalizada (PTCM).2
Principales criterios de inclusión y exclusión
Los criterios de inclusión de este estudio fueron:
- presentar DT2 al menos desde hacía 6 meses
- recibir tratamiento con dieta, ejercicio y dosis estables de metformina, con o sin una dosis estable adicional de un medicamento antihiperglucémico oral distinto de la metformina, 3 meses antes de la inclusión en el estudio
- concentración de hemoglobina glicosilada (HbA1c) en el momento de la selección ≥7 % y ≤9,5 % si el paciente solo recibía metformina, o ≥6,5 % y ≤9,0 % si el paciente recibía metformina en combinación con medicamentos antihiperglucémicos orales distintos de la metformina, y
- índice de masa corporal (IMC) 25-45 kg/m² en el momento de la selección, con un peso estable.2
Los criterios de exclusión de este estudio fueron:
- antecedentes de retinopatía diabética proliferativa o maculopatía
- filtración glomerular estimada (FGe) <45 m/min/1,73 m²
- que el paciente tuviera antecedentes o que en ese momento presentara trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, renales, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos o neurológicos que pudieran alterar significativamente la absorción, el metabolismo o la eliminación de los medicamentos; que constituyeran un riesgo si se tomara el medicamento del estudio; o que pudieran interferir en la interpretación de los datos.2
Diseño del estudio
En el estudio se aleatorizó a 117 adultos con DT2 en una relación de 3:3:2 al tratamiento con tirzepatida 15 mg, semaglutida 1 mg o un placebo.2,3
El criterio de valoración principal fue el cambio en el índice de disposición clamp (IDc) de tirzepatida en comparación con el placebo después de 28 semanas.2 Mediante el IDc se evalúa la función de las células beta y dicho índice integra el efecto sobre las tasas de secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina en un único parámetro.
Los criterios de valoración adicionales fueron:
- la comparación del IDc entre tirzepatida y semaglutida tras 28 semanas
- el cambio en los valores de glucemia
- la sensibilidad a la insulina derivada del clamp
- la respuesta de secreción de insulina derivada del clamp (primera fase, segunda fase y secreción total de insulina)
- la secreción posprandial de glucagón, y
- la seguridad.3
El método, |
se utilizó para evaluar... |
clamp hiperglucémico |
Secreción de insulina (derivada de la deconvolución del péptido c). |
clamp normoglucémico hiperinsulinémico |
sensibilidad a la insulina (cuantificada como el valor M) y la secreción de insulina. |
pruebas de tolerancia a una comida mixta (PTCM) |
control metabólico y función endocrina pancreática. Las tasas de secreción de insulina y la sensibilidad a la glucosa de las células beta se obtuvieron a partir de la PTCM. |
Características iniciales
En la Características demográficas y clínicas iniciales de los participantes en el estudio clamp de tirzepatida se muestran las características demográficas y clínicas de los pacientes aleatorizados.3
Parámetro |
Tirzepatida 15 mg |
Semaglutida 1 mg |
Placebo |
Edad (años), media |
61,1 |
63,7 |
60,4 |
Mujeres, n (%) |
14 (31) |
10 (23) |
7 (25) |
Raza (blanco), n |
44 |
44 |
28 |
Peso (kg), media |
94,2 |
92,7 |
98,7 |
IMC (kg/m2), media |
31,3 |
30,8 |
32,2 |
Duración de la DT2 (años), media |
10,24 |
12,73 |
10,95 |
HbA1c (%), media |
7,83 |
7,70 |
7,90 |
Glucosa en ayunas (mmol/l, mg/dl), media |
7,72 |
7,17 |
7,06 |
Siglas y abreviaturas: DT2 = diabetes de tipo 2; HbA1c = hemoglobina glicosilada; IMC = índice de masa corporal.
Estudio Clamp de tirzepatida: Resultados de eficacia
Principales medidas de eficacia del Estudio Clamp
En la Principales medidas de eficacia entre el momento inicial y la semana 28 se presentan las principales medidas de eficacia del estudio clamp de tirzepatida.
- Tirzepatida mejoró la función de las células beta, observándose un aumento de aproximadamente 6 veces en el índice de disposicion clamp entre el momento inicial y la semana 28. La mejoría se debió al efecto beneficioso sobre sus dos componentes, la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina. El efecto de tirzepatida sobre la función de las células beta fue mayor que el de semaglutida y placebo (véase la Principales medidas de eficacia entre el momento inicial y la semana 28).3
- Tirzepatida aumentó las respuestas de secreción de insulina durante la primera y la segunda fase, de acuerdo con los resultados del clamp hiperglucémico. La tasa de secreción de insulina en la primera fase (0-8 minutos) mejoró en un 466 % en comparación con el valor inicial. La tasa de secreción de insulina en la segunda fase (20-120 minutos) también mejoró significativamente en un 302 % en comparación con el valor inicial (véase la Principales medidas de eficacia entre el momento inicial y la semana 28).3
- Tirzepatida mejoró la sensibilidad a la insulina, con un aumento relativo del 63 % entre el momento inicial y la semana 28, de acuerdo con el valor M derivado del clamp (véase la Principales medidas de eficacia entre el momento inicial y la semana 28).4 El efecto de tirzepatida desde el punto de vista de la sensibilidad a la insulina fue mayor que el de semaglutida (véase la Principales medidas de eficacia entre el momento inicial y la semana 28).5
- Tirzepatida redujo significativamente la secreción de glucagón posprandial y en ayunas en comparación con el placebo y la semaglutida, lo que sugiere una mejora en la función de las células alfa. La semaglutida también mejoró la secreción de glucagón en comparación con el placebo (véase la Principales medidas de eficacia entre el momento inicial y la semana 28).4
Parámetro |
Tirzepatida 15 mg |
Semaglutida 1 mg |
Placebo |
IDc (función de las células beta)a pmol m–² L min–² kg–¹ |
|||
Momento inicial |
0,3 |
0,3 |
0,4 |
CRMI |
1,1b |
0,0 |
|
Tasa de secreción de insulina - Primera fase (0-8 min), pmol min-1 m-2 |
|||
Momento inicial |
42,2 |
39 |
68,8 |
CRMI |
138,4b |
-9,5 |
|
Tasa de secreción de insulina - Segunda fase (20-120 min), pmol min-1 m-2 |
|||
Momento inicial |
132,2 |
134,8 |
158,8 |
CRMI |
309,2b |
7,9 |
|
Valor M (sensibilidad a la insulina de todo el organismo), mg min-1 kg-1 |
|||
Momento inicial |
5,52 |
5,69 |
5,28 |
CRMI |
1.93f |
-0,11 |
|
Glucagón ABC (0-240min) (función de las células alfa), pmol L-1 min |
|||
Momento inicial |
3760,7 |
3927,5 |
4640,2 |
CRMI |
-1181,0b |
54,5 |
|
Glucosa ABC (0-240 min), mg dL-1 min |
|||
Momento inicial |
43249,8 |
41564,7 |
42807,8 |
CRMI |
-14236,9b |
459,2 |
|
Insulina ABC (0-240 min), pmol/lL x min |
|||
Momento inicial |
50721,9 |
52979,5 |
69040,4 |
CRMI |
-7774,1k |
-1265,2 |
|
Siglas y abreviaturas: ABC = área bajo la curva; CRMI = cambio respecto al momento inicial; IDc = índice de disposición del clamp; ISR = tasa de secreción de insulina.
Nota: cDI = [(ISR total ABC0-120min) / (glucosa total ABC0-120min)] × valor M
Primera fase ISR0-8min = ISR total AUC0-8min/8 min - ISR basal, donde ISR basal = (ISR(-inf) + ISR(- 10))/2
Segunda fase ISR20-120min = ISR total AUC20-120min /100 min
Valor M = (tasa de infusión de glucosa150-180 min normalizada por peso corporal [mg/min/kg]) – Corrección de espacio150-180min [mg/min/kg]
aSe analizaron los datos transformados logarítmicamente y los resultados se volvieron a convertir a la escala original.
bp<0,0001 frente al placebo.
cp<0,0001 frente a semaglutida
dp=0,0025 frente a semaglutida.
ep=0,0029 frente a semaglutida.
fp=0.0007 versus placebo
gp=0,0053 frente a semaglutida.
hp=0,0023 frente a semaglutida.
ip=0,0002 frente a placebo.
jp=0,003 frente a semaglutida.
kp=0,18 frente a placebo.
Efecto sobre la glucemia y el peso
En la Criterios de valoración de la glucemia y el peso corporal en la semana 28 se muestra el efecto de tirzepatida sobre la hemoglobina glicosilada y el peso corporal.3
Parámetro |
Tirzepatida 15 mg |
Semaglutida 1 mg |
Placebo |
CRMI en la HbA1c, % |
-17,9a |
3,1 |
|
CRMI en el peso corporal, kg |
-6,9a |
0 |
Siglas y abreviaturas: CRMI = cambio respecto al momento inicial; HbA1c = hemoglobina glicosilada.
ap<0,0001 frente a placebo.
bp=0,0004 frente a semaglutida.
cp=0,0005 frente a semaglutida.
Estudio Clamp de tirzepatida: Resultados de seguridad
Los perfiles de seguridad de tirzepatida 15 mg y semaglutida fueron coherentes con los resultados de los estudios de fase 3 de mayor tamaño de muestra ya publicados.4,6
Referencias
1Mounjaro [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
2The effect of tirzepatide on α and β cell function and insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03951753. Updated April 19, 2021. Accessed September 15, 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03951753
3Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
4Heise T, Mari A, DeVries JH, et al. Effects of subcutaneous tirzepatide versus placebo or semaglutide on pancreatic islet function and insulin sensitivity in adults with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-arm, phase 1 clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(6):418-429. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00085-7
5Thomas MK, Nikooienejad A, Bray R, et al. Dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide improves beta-cell function and insulin sensitivity in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(2):388-396. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa863
6Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503-515. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107519
Fecha de la última revisión: 15 de septiembre de 2021
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