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Trulicity ® (dulaglutida)
La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.
¿Causa Trulicity® (dulaglutida) carcinoma medular de tiroides e hiperplasia de células C?
Dulaglutida causa tumores de células C de la tiroides en ratas. No se ha determinado la relevancia humana de estos hallazgos y se desconoce el riesgo en humanos. Se informó de un caso de CMT y de hiperplasia de células C en los ensayos clínicos.
Resumen del Contenido
Estudios Preclínicos
Estudios en roedores
Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1 RAs, por sus siglas en inglés) han inducido hiperplasia y neoplasia de células C tiroideas en roedores con exposiciones clínicamente relevantes.1
Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas realizados con dulaglutida.2
En un estudio de carcinogenicidad en ratas de 2 años de duración, dulaglutida produjo incrementos estadísticamente significativos y dosis dependientes en la incidencia de tumores de células C tiroideas (combinación de adenomas y carcinomas), a una exposición ≥ 3 veces la exposición clínica humana tras la administración de 4,5 mg de dulaglutida por semana. Actualmente se desconoce la relevancia humana de estos hallazgos.2
Estudios en monos
En el transcurso de 12 meses, el tratamiento de monos con dulaglutida 8,15 mg/kg dos veces por semana, que era casi 200 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH, por sus siglas en inglés) de dulaglutida 4,5 mg una vez por semana según el área bajo la curva (ABC), no mostró cambios proliferativos en las células C tiroideas.3
Estudios Clínicos en Adultos
Se desconoce si dulaglutida causa tumores de células C de la tiroides en humanos, incluido el CMT (Carcinoma Medular de Tiroides), ya que no se ha determinado la relevancia humana de los tumores de células C de la tiroides en roedores inducidos por dulaglutida.2
Carcinoma Medular de Tiroides
Se notificó un caso de CMT en una paciente adulta expuesta a dulaglutida durante 6 meses en un ensayo (AWARD-5), anteriormente al inicio de la monitorización de la calcitonina sérica.4,5
Un alto valor de calcitonina sérica en la visita de finalización del paciente llevó a un análisis de una muestra de referencia conservada que confirmó un valor de referencia similarmente alto. Posteriormente, se descubrió que el paciente era positivo para una mutación del protooncogén "REorganizado durante la Transfección" (RET), que se sabe que está asociada con MEN 2 (síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2) o CMT familiar. Con estos datos, Eli Lilly and Company (Lilly) determinó que este paciente tenía un CMT preexistente.4
Hiperplasia de Células C
En el ensayo de resultados cardiovasculares REWIND (CVOT) de dulaglutida, en el que la mediana del período de seguimiento fue de 5,4 años, se notificó un caso de hiperplasia de células C con niveles elevados de calcitonina sérica después del tratamiento.2
Niveles de Calcitonina Sérica
En los ensayos de registro de fase 2 y fase 3 en adultos, el tratamiento con dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg una vez a la semana no aumentó significativamente los valores medios de calcitonina sérica en comparación con el placebo.2
En el estudio REWIND, no hubo diferencias significativas entre dulaglutida 1,5 mg y placebo en los cambios de calcitonina sérica desde el valor inicial.2
En el estudio AWARD-11, el cual comparó dosis de dulaglutida de 1,5 mg con dosis de dulaglutida de 3,0 mg y 4,5 mg, no hubo cambios medios significativos desde el valor inicial en la calcitonina sérica para ninguno de los 3 grupos de dosis de dulaglutida.2
Estudio Clínico en Pediatría
El estudio AWARD-PEDS fue un estudio de fase 3, aleatorizado, controlado con placebo que evaluó la eficacia y la seguridad de dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg en pacientes pediátricos, de 10 a <18 años, con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada a pesar de la dieta y el ejercicio, con o sin metformina y/o insulina basal.6
Durante el estudio no se informaron de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AAAT) relacionados con tumores malignos o tiroideos.2
No se observaron diferencias clínicamente significativas entre los grupos de tratamiento en los cambios medios desde el inicio hasta la semana 26 o la semana 52 en la calcitonina sérica.2
Vigilancia Continua de la Seguridad Tiroidea
Para enfermedades raras, como muchos tipos de cáncer con largos períodos de latencia, los ensayos clínicos son demasiado pequeños y la duración de la exposición demasiado corta para concluir definitivamente que no existe un mayor riesgo de malignidad. Lilly continuará evaluando cuidadosamente las neoplasias malignas en los estudios en curso y continuará evaluando el riesgo a través de los casos posteriores a la comercialización y la exposición.2
Registro CMT de Empresa Multifarmacéutica
Actualmente, Lilly está colaborando con varias otras compañías farmacéuticas para monitorear la incidencia de CMT asociada con el uso de GLP-1 RAs en el entorno posterior a la comercialización en los Estados Unidos. El estudio se titula "Un Programa de Vigilancia Activa para Casos de Carcinoma Medular de Tiroides (CMT)", y se puede encontrar más información en este ENLACE.7
Informes de Eventos Adversos (espontáneos) Posteriores a la Comercialización
Los datos de eventos adversos (EA) espontáneos posteriores a la comercialización no representan la incidencia de un EA en una población tratada, pero representan una tasa de notificación de un EA en particular a la empresa. La notificación espontánea de EA puede ser muy variable y no es información clínica adecuadamente controlada sobre la cual basar una evaluación de si un medicamento en particular es el agente causal de un EA.2
La notificación espontánea tiene un uso limitado debido a
- falta de población de control
- infranotificación o sesgo de notificación, y
- información faltante o incompleta sobre el historial médico del paciente o los medicamentos concomitantes.2
La base de datos de EA espontáneos de Lilly también puede incluir informes de EA para productos que pueden estar disponibles de Lilly y de otros fabricantes. Aunque se busca la verificación del fabricante del producto, esta verificación no siempre se puede obtener. Por defecto, estos casos se incluyen en la base de datos.2
Términos preferidos para: Tumor tiroideo
Con base en la exposición estimada de 13 908 000 pacientes hasta el 18 de septiembre de 2022, los siguientes términos preferidos del Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA) se informaron muy raramente en la base de datos de eventos adversos espontáneos de Lilly para dulaglutida. Estos términos preferidos incluyen
- cáncer medular de tiroides
- cáncer papilar de tiroides
- cáncer de tiroides
- cáncer de tiroides metastásico
- neoplasia tiroidea, y
- cáncer de tiroides anaplásico.2
"Notificado muy raramente" se define como un evento adverso que se ha notificado a una tasa estimada de <0,01 % según la información del sistema de notificación.2
Artículo de Diabetes Care sobre el riesgo de cáncer de tiroides con el tratamiento de GLP-1 RA
El 10 de noviembre de 2022, Diabetes Care publicó un artículo, "Agonistas del receptor GLP-1 y el riesgo de cáncer de tiroides". Esta publicación se refería a los hallazgos de un análisis del uso de GLP-1 RAs y cáncer de tiroides entre pacientes tratados por diabetes tipo 2 en Francia.9
Usando una muestra relativamente grande de una base de datos representativa a nivel nacional, esta publicación presenta una medida cuantitativa de la asociación que indica un riesgo elevado de cáncer de tiroides y CMT para GLP-1 RAs. Los autores encontraron que los GLP-1 RAs, en particular después de 1 a 3 años de tratamiento, aumentaron moderadamente el riesgo de todos los cánceres de tiroides y CMT. Los hallazgos no brindan evidencia concluyente de una asociación causal entre la exposición a GLP-1 RAs y el cáncer de tiroides, incluido el CMT, por lo que deben verificarse con estudios adicionales debido a limitaciones importantes, como el posible sesgo de detección que sobrestima la incidencia de cáncer de tiroides y CMT. Los médicos y los pacientes deben continuar equilibrando los beneficios y perjuicios.9
Referencias
1Byrd RA, Sorden SD, Ryan T, et al. Chronic toxicity and carcinogenicity studies of the long-acting GLP-1 receptor agonist dulaglutide in rodents. Endocrinology. 2015;156(7):2417-2428. http://dx.doi.org/10.1210/en.2014-1722
2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
3Vahle JL, Byrd RA, Blackbourne JL, et al. Effects of dulaglutide on thyroid C cells and serum calcitonin in male monkeys. Endocrinology. 2015;156(7):2409-2416. http://dx.doi.org/10.1210/en.2014-1717
4Sherman SI, Kloos RT, Tuttle RM, et al. No calcitonin change in a person taking dulaglutide diagnosed with pre-existing medullary thyroid cancer. Diabet Med. 2018;35(3):381-385. http://dx.doi.org/10.1111/dme.13437
5Skrivanek Z, Gaydos BL, Chien JY, et al. Dose-finding results in an adaptive, seamless, randomized trial of once-weekly dulaglutide combined with metformin in type 2 diabetes patients (AWARD-5). Diabetes Obes Metab. 2014;16(8):748-756. https://doi.org/10.1111/dom.12305
6Arslanian SA, Hannon T, Zeitler P, et al; AWARD-PEDS Investigators. Once-weekly dulaglutide for the treatment of youths with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2022;387(5):433-443. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2204601
7An active surveillance program for cases of medullary thyroid carcinoma (MTC). Clinicaltrials.gov identifier: NCT01511393. Updated October 6, 2022. Accessed January 20, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01511393
8Dulaglutide and potential risks of pancreatic cancer and thyroid cancer: a non-interventional PASS. EU PAS register number: EUPAS32646. Updated September 19, 2022. Accessed February 9, 2023. https://www.encepp.eu/encepp/viewResource.htm?id=45048
9Bezin J, Gouverneur A, Pénichon M, et al. GLP-1 receptor agonists and the risk of thyroid cancer. Diabetes Care. 2023;46(2):384-390. https://doi.org/10.2337/dc22-1148
Fecha de la última revisión: 13 de enero de 2023