Estudio REWIND

El estudio REWIND fue un ensayo de fase 3 de dulaglutida, aleatorizado y con enmascaramiento doble, cuya duración vino determinada por el número de acontecimientos, en el que se evaluaron los desenlaces clínicos cardiovasculares (CV).¹

En el estudio se evaluó el efecto sobre los episodios cardiovasculares adversos graves (muerte por motivos cardiovasculares o causas desconocidas, infartos de miocardio sin carácter mortal o casos de accidente cerebrovascular sin carácter mortal) (MACE-3) y otros desenlaces clínicos graves con el tratamiento con dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana en comparación con placebo cuando se añade al tratamiento de referencia en participantes de al menos 50 años que presentaran diabetes de tipo 2 y enfermedad CV confirmada y/o factores de riesgo cardiovascular.¹

El criterio principal de valoración se evaluó mediante análisis del tiempo transcurrido hasta los distintos acontecimientos.¹

Se utilizó un modelo de regresión de riesgos instantáneos proporcionales de Cox para estimar los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) y calcular los IC del 95 %. La significación estadística del efecto de la intervención se basó en el valor de la p a partir del modelo de Cox. Para ajustarlo en función de un análisis provisional especificado de antemano y para que el error global de tipo I se mantuviera en 0,05, el valor final bilateral de la p para determinar la superioridad fue de 0,0467.¹

Los principales objetivos secundarios siguieron una estrategia de evaluación gráfica especificada de antemano para comparaciones múltiples, con el fin de controlar la tasa global de error de tipo I en un nivel bilateral α de 0,05 (que se ajustó para considerar el análisis provisional). Con este enfoque, la asignación de los porcentajes de alfa a cada hipótesis según el esquema preespecificado se utilizó para determinar la significación estadística de los componentes individuales del criterio principal de valoración y del resto de los principales criterios secundarios de valoración.¹

La mediana del período de seguimiento en el estudio REWIND fue de 5,4 años.¹

Dulaglutida 1,5 mg redujo significativamente los MACE-3 en comparación con placebo (CRI = 0,88 [IC del 95 %: 0,79, 0,99]; p = 0,026), lo que demuestra una disminución en el número de acontecimientos CV. Dulaglutida demostró ser segura en una población en la que la mayoría de los pacientes no presentaban enfermedad cardiovascular confirmada.¹

Número de pacientes que es necesario tratar

El NNT es el número estimado de pacientes que han de tratarse con un tratamiento en particular durante cierto tiempo para evitar un acontecimiento. El NNT depende de las características del estudio, en particular de su diseño y de los criterios de valoración.²

El NNT depende del riesgo inicial para el acontecimiento de interés, del diseño del estudio y de los criterios de valoración.^2-4

Existen diferentes formas de calcular el NNT en función de:

• el diseño del estudio, y

• el tipo de variables que describen el acontecimiento de interés.^3,4

El NNT del estudio REWIND se presenta en la Tabla 1. ^1,5

Tabla 1. NNT en el estudio de resultados CVs de dulaglutida^1,5

Parámetro	Dulaglutida (acontecimientos/100 años-paciente)	Placebo (acontecimientos/100 años-paciente)	NNT
Población global del estudio REWIND	2,35	2,66	60
Antecedentes de ECV a
Sí	3,70	4,20	37
No	1,70	2,00	62
Acontecimiento CV previo b
Sí	3,96	4,99	18
No	1,96	2,11	123

Siglas y abreviaturas: AI = angina inestable; CV = cardiovascular; ECG = electrocardiograma; ECV = enfermedad cardiovascular; ICP = intervención coronaria percutánea; IM = infarto de miocardio; NNT = número de pacientes que es necesario tratar; REWIND = Investigación de los acontecimientos cardiovasculares en la diabetes con una incretina de administración semanal.

^a Los antecedentes de ECV se definen como antecedentes de IM; o antecedentes de isquemia miocárdica de acuerdo con las pruebas de imágenes cardíacas o las pruebas de esfuerzo; accidente cerebrovascular isquémico; revascularización arterial coronaria, carotídea o periférica; o angina inestable (AI); u hospitalización por AI con cambios en el ECG (nuevos cambios o empeoramiento en el segmento ST o en la onda T), isquemia miocárdica de acuerdo con las pruebas de imagen o necesidad de realizar una intervención coronaria percutánea.

^b Subgrupo a posteriori de los pacientes que anteriormente habían sufrido IM o un accidente cerebrovascular isquémico.

Cálculo del NNT para la población del estudio REWIND

Diferencia entre las tasas anuales = Tasa de incidencia en el grupo del placebo - Tasa de incidencia en el grupo de la dulaglutida  = 2,66 - 2,35 = 0,31 acontecimientos/100 años-paciente = 0,0031 acontecimientos/año-paciente.⁵

El NNT no debe compararse entre diferentes estudios, dado que existen diferencias en las poblaciones de estudio y en el período de seguimiento (es decir, el NNT es específico para la población estudiada, lo que implica que el mismo medicamento puede presentar un NNT distinto en diferentes poblaciones de estudio).²

Por otra parte, cuando se calcula el NNT, también debe especificarse la duración de interés de la exposición al tratamiento, dado que el cálculo del NNT depende de la duración de la exposición.²

Interpretación del NNT en los estudios de resultados CVs

A la hora de interpretar el NNT en los estudios de resultados CVs, es importante considerar:

• el riesgo CV inicial, y

• la duración del seguimiento.³

La población del estudio REWIND incluyó participantes con un bajo riesgo CV inicial, lo que motivó que 

• el grupo del placebo presentara una baja incidencia de acontecimientos CVs (2,66 acontecimientos/100 años-paciente), y que

• la duración del estudio fuera mayor (mediana del seguimiento de 5,4 años).¹

El estudio de resultados CVs REWIND fue el primer estudio en el que se demostró el benefició CV en una población principal de prevención con un riesgo predominantemente bajo.¹

En el estudio REWIND, el 62,8 % de la población aleatorizada presentaba varios riesgos de factor CV; sin embargo, solo el 31,5 % presentaban enfermedad CV confirmada.⁵

Por tanto, la cohorte de población del estudio REWIND es más representativa de la población general con diabetes de tipo 2 que otras poblaciones de estudios de resultados CVs en los que se evaluaron agonistas del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1).⁶

Referencias

1. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-130. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3

2. Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. N Eng J Med. 1988;318:1728-1733. https://doi.org/10.1056/NEJM198806303182605

3. Ludwig L, Darmon P, Guerci B. Computing and interpreting the number needed to treat for cardiovascular outcomes trials: perspective on GLP-1 RA and SGLT-2i therapies. Cardiovasc Diabetol. 2020;19(1):65. https://doi.org/10.1186/s12933-020-01034-3

4. Suissa S. The number needed to treat: 25 years of trials and tribulations in clinical research. Rambam Maimonides Med J. 2015;6(3). https://dx.doi.org/10.5041%2FRMMJ.10218

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. Boye KS, Riddle MC, Gerstein HC, et al. Generalizability of glucagon-like peptide-1 receptor agonist cardiovascular outcome trials to the overall type 2 diabetes population in the United States. Diabetes Obes Metab. 2019;21(6):1299-1304. https://doi.org/10.1111/dom.13649