NOTA: Este medicamento, autorizado por las autoridades sanitarias europeas con fecha 15 de septiembre, 2022, para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 no suficientemente controlada asociado a dieta y ejercicio, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.
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Mounjaro (tirzepatida)
Pendiente de precio y financiación
La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.
¿Cómo se comparó Mounjaro® (tirzepatida) con la insulina glargina como tratamiento complementario en pacientes con DT2 y alto riesgo cardiovascular en el estudio SURPASS-4?
En el estudio SURPASS-4, el tratamiento con tirzepatida condujo a una mayor reducción de la HbA1c y del peso en comparación con la insulina glargina en personas con diabetes tipo 2 (DT2).
Resumen del contenido
¿Qué es el estudio SURPASS-4 y cuáles fueron los principales hallazgos?
El estudio SURPASS-4 fue un ensayo de fase 3, abierto, de grupos paralelos, aleatorizado y de 52 semanas de duración, en el que se comparó la administración semanal de tirzepatida 5, 10 y 15 mg con la administración diaria de una dosis ajustada de insulina glargina, como tratamiento suplementario de un tratamiento con entre 1 y hasta 3 medicamentos antihiperglucemiantes orales (MAOs) [metformina, sulfonilureas o inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (iSGLT-2)] en 2002 adultos con diabetes tipo 2 (DT2) y riesgo cardiovascular elevado.1
El objetivo principal de este estudio era demostrar que tirzepatida 10 mg y/o 15 mg no era inferior a la insulina glargina administrada diariamente con respecto al cambio medio desde el valor inicial en HbA1c a las 52 semanas, en personas con DT2 y riesgo cardiovascular elevado.1
- Se alcanzó el criterio principal de valoración de la no inferioridad de tirzepatida frente a la insulina glargina.1
- Por otra parte, en la semana 52, tirzepatida 5, 10 y 15 mg fue superior a la insulina glargina (dosis ajustada) en relación con:1
- el cambio medio en la concentración de HbA1c respecto al momento inicial,
- la proporción de participantes que alcanzaron una concentración de HbA1c <7,0 %, y
- el cambio medio en el peso respecto al momento inicial.
Los acontecimientos adversos (AA) que se notificaron con mayor frecuencia con tirzepatida fueron de naturaleza gastrointestinal, y fueron más frecuentes con tirzepatida que con la insulina glargina. Presentaron carácter de leve a moderado, habitualmente se produjeron durante el período de aumento de la dosis y disminuyeron con el uso continuado.1
Los episodios de hipoglucemia fueron menos numerosos en los pacientes que recibieron tirzepatida que en los pacientes que recibieron insulina glargina. En los pacientes que recibieron tirzepatida, los episodios de hipoglucemia fueron más frecuentes en los pacientes que anteriormente habían recibido una sulfonilurea.1
En una población con diabetes de larga duración y mayor riesgo cardiovascular, tirzepatida no demostró mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares graves (MACE-4) en comparación con la insulina glargina.1
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Resumen del estudio SURPASS-4
Principales criterios de inclusión y exclusión
Los criterios de inclusión de este estudio fueron:
- DT2
- presentar una concentración de hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥7,5 % y ≤10,5 % durante la selección
- presentar un índice de masa corporal (IMC) ≥25 kg/m2 con peso estable
- presentar mayor riesgo de acontecimientos cardiovasculares, y
- recibir un tratamiento y dosis estables de al menos 1 y como máximo 3 tipos de MAOs (metformina, inhibidores del SGLT-2 y/o sulfonilureas).1
Los criterios de exclusión de este estudio fueron
- diabetes de tipo 1 (DT1)
- antecedentes de pancreatitis
- antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por presencia de insuficiencia cardíaca congestiva en los últimos 2 años
- uso de MAO distintos de metformina, inhibidores del SGLT-2 y/o sulfonilureas durante los últimos 3 meses, y
- antecedentes de retinopatía diabética proliferativa o maculopatía diabética (o retinopatía diabética no proliferativa que requiriera tratamiento urgente).1
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Diseño del estudio
En el estudio se aleatorizaron 2002 participantes de la Unión Europea, Canadá, Estados Unidos, Australia, Israel, Taiwán, Brasil, Argentina, y México en una relación de 1:1:1:3 para recibir tirzepatida 5, 10 o 15 mg o la insulina glargina, junto con al menos 1 MAO, y como máximo 3 MAOs (metformina, sulfonilureas o inhibidores del SGLT-2).1
El objetivo principal de este estudio era demostrar que tirzepatida 10 mg y/o 15 mg no es inferior a la insulina glargina administrada diariamente en relación con el cambio medio a las 52 semanas respecto a la concentración inicial de HbA1c en pacientes con DT2 y mayor riesgo cardiovascular.1
El diseño del estudio SURPASS-4 incluyó un período de estudio de 52 semanas. La dosis inicial de tirzepatida fue de 2,5 mg una vez a la semana durante 4 semanas, y se aumentó en incrementos de 2,5 mg cada 4 semanas, hasta alcanzar la dosis asignada de 5, 10 o 15 mg, lo cual conllevó un periodo de hasta 20 semanas (). La dosis inicial de insulina glargina fue de 10 UI/día y se ajustó siguiendo un algoritmo de tratamiento a objetivo para alcanzar una glucosa sérica en ayunas (GSA) <100 mg/dL.1
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Características iniciales
En la se incluyen las características demográficas y clínicas iniciales de los pacientes aleatorizados.1
Parámetroa |
Tirzepatida 5 mg N = 329 |
Tirzepatida 10 mg N = 328 |
Tirzepatida 15 mg N = 338 |
Insulina glargina N = 1000 |
Total N = 1995 |
Edad (a) |
62,9±8,6 |
63,7±8,7 |
63,7±8,6 |
63,8±8,5 |
63,6±8,6 |
Mujeres, n ( %) |
131 (40) |
119 (36) |
135 (40) |
364 (36) |
749 (38) |
Hombres, n (%) |
198 (60) |
209 (64) |
203 (60) |
636 (64) |
1246 (62) |
Raza, n ( %) |
|||||
Asiático |
15 (5) |
16 (5) |
8 (2) |
31 (3) |
70 (4) |
Negro o afroamericano |
13 (4) |
17 (5) |
11 (3) |
32 (3) |
73 (4) |
Blanco |
260 (79) |
259 (79) |
285 (85) |
825 (83) |
1629 (82) |
Duración de la diabetes (a) |
11,1±7,1 |
12,0±7,5 |
11,5±7,5 |
12,0±7,7 |
11,8±7,5 |
HbA1c ( %) (mmoml/mol) |
8,52±0,84 (69,6 ±9,21) |
8,59±0,91 (70,4± 9,95) |
8,52±0,98 (69,6±10,68) |
8,50±0,85 (69,4±9,32) |
8,52±0,88 (69,7±9,65) |
GSA, mmol/l (mg/dl) |
9,57±2,73 |
9,75±2,89 |
9,67±2,99 |
9,37±2,76 |
9,51±2,82 |
Peso (kg) |
90,3±20,32 |
90,6±18,21 |
90,0±16,34 |
90,2±19,00 |
90,3±18,66 |
IMC (kg/m2) |
32,6±6,06 |
32,8±5,51 |
32,5±5,02 |
32,5±5,55 |
32,6±5,54 |
Antecedentes de ECV, n ( %) |
275 (84) |
296 (90) |
293 (87) |
874 (87) |
1738 (87) |
FGe (ml/min/1,73 m2) |
80,3±22,66 |
81,4±20,44 |
81,6±21,22 |
81,5±20,78 |
81,3±21,11 |
Pacientes que recibían SGLT-2i, n ( %) |
78 (24) |
81 (25) |
86 (25) |
256 (26) |
501 (25) |
Pacientes que recibían sulfonilurea, n ( %) |
189 (57) |
181 (55) |
179 (53) |
537 (54) |
1086 (54) |
Pacientes que recibían metformina, n ( %) |
306 (93) |
316 (96) |
317 (94) |
954 (95) |
1893 (95) |
Siglas y abreviaturas: ECV = enfermedad cardiovascular; FGe = filtración glomerular estimada; GSA = glucosa sérica en ayunas; HbA1c = hemoglobina glicosilada; IDTm = intención de tratar modificada; IMC = índice de masa corporal; MMC = media de mínimos cuadrados; SGLT-2i = inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2.
aLos datos son la MMC ± DE en la población por IDTm (todos los participantes asignados aleatoriamente que recibieron al menos 1 dosis del medicamento del estudio), a menos que se indique algo distinto.
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Interrupciones
En la se resumen las interrupciones del tratamiento en el estudio SURPASS-4. En los pacientes tratados con <Preferred Product Name>, el motivo más común de interrupción del fármaco del estudio fueron los acontecimientos adversos relacionados con el tracto gastrointestinal.1
Parámetroa |
Tirzepatida 5 mg N = 329 |
Tirzepatida 10 mg N = 330 |
Tirzepatida 15 mg N = 338 |
Insulina glargina N = 1005 |
Interrupciones globales del tratamiento |
51 (15,5) |
44 (13,3) |
55 (16,3) |
139 (13,8) |
aLos datos son n (%) en toda la población aleatorizada.
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Resultados de eficacia
En la semana 52, tirzepatida 5, 10, y 15 mg fue superior a la insulina glargina en relación con:
- la media del cambio respecto al momento inicial en la concentración de HbA1c,
- la proporción de participantes que alcanzaron una concentración de HbA1c <7,0 %, y
- la media del cambio en el peso respecto al momento inicial () .1
Parámetro |
Tirzepatida 5 mg N = 326 |
Tirzepatida 10 mg N = 321 |
Tirzepatida 15 mg N = 334 |
Insulina glargina N = 978 |
HbA1c, % (mmol/mol) |
||||
Valor inicial |
8,52±0,05 (69,6±0,54) |
8,60±0,05 (70,5±0,54) |
8,52±0,05 (69,6±0,53) |
8,51±0,03 (69,5±0,31) |
Cambio en la concentración de HbA1c respecto al momento inicial |
-2,24±0,05 (-24,5±0,59)** |
-2,43±0,05 (-26,6±0,59)** |
-2,58±0,05 (-28,2±0,59)** |
-1,44±0,03 (-15,7±0,34)** |
Diferencia respecto a la insulina glargina |
-0,80 (-0,92, -0,68)** [-8,8 (-10,1, -7,4)]** |
-0,99 (-1,11, -0,87)** [-10,9 (-12,3, -9,6)]** |
-1,14 (-1,26, -1,02)** [-12,5 (-13,8, -11,2)]** |
-- |
Proporción de participantes que alcanzaron la concentración deseada de HbA1c, n ( %) |
||||
<7,0 % (<53mmol/mol) |
264 (80,98)** |
283 (88,16)** |
303 (90,72)** |
496 (50,72) |
<6,5 % (≤48 mmol/mol) |
215 (66,95)** |
244 (76,01)** |
271 (81,14)** |
310 (31,70) |
>5,7 % (<39 mmol/mol) |
75 (23,01)** |
105 (32,71)** |
144 (43,11)** |
33 (3,37) |
GSA, mmol/l |
||||
Valor inicial |
9,57±0,16 |
9,75±0,16 |
9,67±0,15 |
9,37±0,09 |
Cambio entre el momento inicial y la semana 52 |
-2,80±0,12 |
-3,06±0,12 |
-3,29±0,12 |
-2,84±0,07 |
Diferencia respecto a la insulina glargina |
0,04 (-0,22, 0,30) |
-0,21 (-0,48, 0,05) |
-0,44 (-0,71, -0,18)* |
-- |
Peso, kg |
||||
Valor inicial |
90,3±1,03 |
90,7±1,04 |
90,0±1,02 |
90,3±0,60 |
Cambio entre el momento inicial y la semana 52 |
-7,1±0,34 |
-9,5±0,34 |
-11,7±0,33 |
1,9±0,19 |
Diferencia respecto a la insulina glargina |
-9,0 (-9,8, -8,3)** |
-11,4 (-12,1, -10,6)** |
-13,5 (-14,3, -12,8)** |
-- |
Proporción de participantes que perdieron peso corporal, n ( %) |
||||
≥5 % |
205 (63)** |
249 (78)** |
285 (85)** |
78 (8) |
≥10 % |
117 (36)** |
170 (53)** |
219 (66)** |
15 (2) |
≥15 % |
45 (14)** |
77 (24)** |
122 (37)** |
5 (<1) |
Siglas y abreviaturas: GSA = glucosa sérica en ayunas; HbA1c = hemoglobina glicosilada; MMC = media de mínimos cuadrados; IDTm = intención de tratar modificada; MMRM = modelo de efectos mixtos para medidas repetidas.
Nota: Los datos que se muestran son la MMC±EE, n ( %) o MMC (95%CI) con respecto a la diferencia de tratamiento frente a insulina glargina a las 52 semanas, a menos que se indique algo distinto. La estimación de la eficacia evalúa el efecto del tratamiento antes de la interrupción del fármaco del estudio sin efectos de confusión de la terapia de rescate antihiperglucémica. Los valores faltantes fueron manejados por MMRM utilizando la población IDTm (conjunto de análisis de eficacia).
*p<0,05 y **p<0,001 frente a la insulina glargina.
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Resultados de seguridad
Los acontecimientos adversos (AAs) que se notificaron con mayor frecuencia con tirzepatida fueron de naturaleza gastrointestinal. Presentaron carácter de leve a moderado, habitualmente se produjeron durante el período de aumento de la dosis y disminuyeron con el uso continuado. En la y se presenta una descripción general de los AAs y los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AAAT) con una frecuencia ≥5 % en cualquier grupo de tratamiento.1
Parámetro |
Tirzepatida 5 mg N = 329 |
Tirzepatida 10 mg N = 328 |
Tirzepatida 15 mg N = 338 |
Insulina glargina N = 1000 |
Pacientes con ≥1 AAAT |
232 (71) |
241 (74) |
259 (77) |
679 (68) |
AAG |
48 (15) |
54 (17) |
41 (12) |
193 (19) |
Muertesa |
15 (5) |
2 (<1) |
8 (2) |
35 (4) |
AAs que conllevaron a la interrupción del tratamiento |
37 (11) |
28 (9) |
36 (11) |
54 (5) |
Siglas y abreviaturas: AAs = acontecimientos adversos; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; AAG = acontecimiento adverso grave; IDTm = intención de tratar modificada.
Nota: Los datos son n (%) y proceden de la población de IDTm (conjunto de análisis de seguridad). Los pacientes pueden contabilizarse en más de 1 categoría.
aLas muertes también se incluyen como AAG.
Parámetro |
Tirzepatida 5 mg N = 329 |
Tirzepatida 10 mg N = 328 |
Tirzepatida 15 mg N = 338 |
Insulina glargina N = 1000 |
Diarrea |
41 (13) |
65 (20) |
74 (22) |
44 (4) |
Náuseas |
39 (12) |
53 (16) |
76 (23) |
23 (2) |
COVID-19 |
15 (5) |
14 (4) |
19 (6) |
59 (6) |
Nasofaringitis |
10 (3) |
16 (5) |
16 (5) |
65 (7) |
Menor apetito |
29 (9) |
36 (11) |
35 (10) |
5 (<1) |
Vómitos |
16 (5) |
27 (8) |
29 (9) |
16 (2) |
Dispepsia |
18 (6) |
27 (8) |
26 (8) |
13 (1) |
Elevación de la concentración de la lipasa |
10 (3) |
13 (4) |
21 (6) |
18 (2) |
Estreñimiento |
17 (5) |
14 (4) |
14 (4) |
5 (<1) |
Siglas y abreviaturas: IDTm = intención de tratar modificada; población por IDTm = todos los participantes asignados aleatoriamente que recibieron al menos 1 dosis del medicamento del estudio.
Nota: Los datos que se muestran son la n ( %). Población por IDTm (conjunto de análisis de los datos de seguridad). Los pacientes pueden contabilizarse en más de 1 categoría.
Los episodios de hipoglucemia fueron más frecuentes en los participantes que recibían tratamiento de base con una sulfonilurea. En la se presenta la frecuencia global de los episodios de hipoglucemia.1
Parámetro |
Tirzepatida 5 mg N = 329 |
Tirzepatida 10 mg N = 328 |
Tirzepatida 15 mg N = 338 |
Insulina glargina N = 1000 |
Hipoglucemia (GS ≤70 mg/dL, ≤3,9 mmol/L o grave) |
112 (34) |
107 (33) |
127 (38) |
641 (64) |
Hipoglucemia (GS <54 mg/dL, <3,0 mmol/L o grave) |
29 (9) |
20 (6) |
27 (8) |
191 (19) |
Hipoglucemia gravea |
1 (<1) |
0 |
3 (1) |
11 (1) |
Siglas y abreviaturas: GS = glucosa sérica; IDTm = intención de tratar modificada.
Nota: Los datos son n (%). Población por IDTm (conjunto de análisis de los datos de seguridad). Datos posteriores al momento inicial, incluido el período de seguimiento de la seguridad. No se incluyen los acontecimientos hipoglucémicos que se produjeron tras el inicio de un nuevo tratamiento hipoglucemiante.
aEpisodios que requieren la asistencia de otra persona para administrar activamente carbohidratos, glucagón u otras acciones de reanimación.
En una población con diabetes de larga duración y mayor riesgo cardiovascular, tirzepatida demostró no incrementar el riesgo de complicaciones cardiovasculares graves (MACE-4) en comparación con la insulina glargina ().1
Parámetro |
Tirzepatida 5 mg N = 329 |
Tirzepatida 10 mg N = 328 |
Tirzepatida 15 mg N = 338 |
Grupos de tirzepatida agrupados N = 995 |
Insulina glargina N = 1000 |
Cociente de riesgos instantáneos |
MACE-4, n ( %) |
19 (6) |
17 (5) |
11 (3) |
47 (5) |
62 (6) |
0,74 (0,51, 1,08)a |
Muerte cardiovascular |
10 (3) |
1 (<1) |
5 (2) |
16 (2) |
21 (2) |
-- |
Infarto de miocardio |
7 (2) |
9 (3) |
3 (<1) |
19 (2) |
26 (3) |
-- |
Hospitalización por angina de pecho inestable |
0 |
2 (<1) |
2 (<1) |
4 (<1) |
8 (<1) |
-- |
Accidente cerebrovascular |
5 (2) |
5 (2) |
1 (<1) |
11 (1) |
13 (1) |
- |
Siglas y abreviaturas: IDTm = intención de tratar modificada; población por IDTm = todos los participantes asignados aleatoriamente que recibieron al menos 1 dosis del medicamento del estudio; MACE-4 = complicaciones cardiovasculares graves.
Población por IDTm (conjunto de análisis de los datos de seguridad). Un Comité de Valoración de Criterios Clínicos confirmó todos los acontecimientos.
aLas estimaciones puntuales y los intervalos de confianza del 95 % del cociente de riesgos instantáneos mediante el que se compararon los grupos de tirzepatida agrupados con la insulina glargina se obtuvieron a partir de un análisis del tiempo transcurrido hasta el primer evento mediante un modelo de riesgos instantáneos proporcionales de Cox.
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Referencias
1Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, et al; SURPASS-4 Investigators. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10313):1811-1824. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02188-7
Fecha de la última revisión: 12 de septiembre de 2022